Anti‑PD‑1 terapie – jak se z jistoty dneška stává jistota zítřka

Téma imunoterapie dominuje velkým onkologickým kongresům už několik let. V klinických studiích se testují desítky postupů využívajících imunitní systém v boji proti nádoru. Asi největší naděje jsou v současnosti spojovány s inhibitory klíčového kontrolního bodu imunitní reakce – receptoru programované buněčné smrti PD‑1. Od informací o novém mechanismu účinku přes první mimořádně přesvědčivá data se tento zájem již transformoval do praktičtějších otázek, jak tyto léky používat v běžné klinické praxi. Platilo to i pro letošní Evropský onkologický kongres (ECC) ve Vídni, kde se otevíraly i nadějné výhledy do budoucnosti, v níž by inhibice PD‑1 mohla představovat základ pro kombinační léčbu.

Potenciálu imunoterapie se na kongresu ECC věnovalo i několik sympozií, která v rámci programu této akce pořádala společnost MSD. V centru zájmu tu bylo především ovlivnění kontrolního bodu imunitní reakce PD‑1. V pokročilé fázi klinického zkoušení je několik takto zaměřených léků a první z nich již jsou schváleny pro použití v humánní medicíně. V popředí tohoto vývoje stojí pembrolizumab. Jde o humanizovanou monoklonální protilátku blokující receptor PD‑1 a interakci s jeho ligandy PD‑L1 a PD‑L2. Navázáním ligandů na receptor a blokováním interakce s ligandy uvolňuje pembrolizumab inhibici imunitní reakce receptoru PD‑1, včetně protinádorové imunitní reakce. Tento lék postupuje rozsáhlým klinickým hodnocením u desítek onkologických diagnóz včetně těch, u kterých jsou dosavadní léčebné možnosti značně limitované. První oblastí, kterou zásadně ovlivnil, je léčba maligního melanomu. Melanom představuje nádor, u kterého existuje celá řada důkazů o jeho imunogenicitě, a tak pro současný vývoj nových imunoterapeutik představuje určitý model. Před několika lety právě u něj vstoupil do praxe první z „checkpoint“ inhibitorů – blokátor CTLA‑4 ipilimumab.

Pembrolizumab je schválen k léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u dospělých. V klinických studiích potvrdil, že je superiorní vůči ipilimumabu, a to jak pokud jde o podíl léčebných odpovědí, tak o jejich délku. Navíc jeho bezpečnostní profil je výhodnější.

Toto postavení pembrolizumabu stojí mimo jiné na randomizované studii třetí fáze KEYNOTE 006. V té byly u nemocných s pokročilým melanomem porovnávány dva různé dávkovací režimy pembrolizumabu (10 mg/kg jednou za tři týdny a 10 mg/kg jednou za dva týdny) s ipilimumabem. Zatímco téměř tři čtvrtiny pacientů (74,1 procenta) na vyšší (při dvoutýdenním dávkování) dávce pembrolizumabu přežívaly déle než rok (při dávkování co tři týdny 68,4 procenta), téhož horizontu se z nemocných léčených ipilimumabem dočkalo pouze 58,2 procenta (dvouleté přežití u pembrolizumabu pak dosahuje 49 procent, Daud et al., ASCO, 2015). Efekt léčebné odpovědi na pembrolizumab přitom často přetrvává i po přerušení léčby.

Kombinace inhibitoru PD‑1 a inhibitoru CTLA‑4 nebude pro každého

Logickým vyústěním současného vývoje v onkologické imunoterapii je otázka, jaký potenciál má kombinace anti‑PD‑1 terapie s léčbou zacílenou proti CTLA‑4. Do určité míry na ni odpovídá studie CheckMate 067. V ní byli nepředléčení pacienti s pokročilým melanomem rozděleni do tří skupin. V první byli léčeni monoterapií inhibitorem CTLA‑4 ipilimumabem, v druhé podstupovali léčbu inhibitorem PD‑1 nivolumabem a ve třetí dostávali obě tyto látky. Pokud jde o účinnost, byla kombinace lepší než monoterapie ipilimumabem i monoterapie nivolumabem. Rozdíl mezi kombinační léčbou a monoterapií inhibitorem PD‑1 byl však poměrně malý a léčba kombinací byla zatížena vysokým výskytem nežádoucích účinků – ty závažné, tedy 3. a 4. stupně, se vyskytly u více než poloviny pacientů léčených ipilimumabem i nivolumabem.

Ve studii CheckMate 067 se uplatnil prediktivní význam exprese ligandu PD‑L1. Pokud jeho koncentrace přesáhla pět procent, PFS kombinace nivolumabu a ipilimumabu se vyrovnalo PFS monoterapie nivolumabem (14 měsíců), v opačném případě (< 5% koncentrace PD‑L1) měla signifikantní převahu kombinace (11,2 vs. 5,3 měsíce). „Taková kombinace nebude vhodná pro každého pacienta. Benefit, který pacientům přináší, se příliš neliší od toho, co nabízí monoterapie PD‑1 inhibitorem a rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků je zcela zásadní. Toxicita těchto dvou přístupů se podle všeho navzájem potencuje,“ řekl ve Vídni prof. Jean Jacques Grob, dermatoonkolog z Hôpital de la Timone ve francouzském Marseille.

V podstatě každý týden přibývají poznatky, které otevírají cestu k využití pembrolizumabu u dalších onkologických onemocnění. Jen několik dní poté, co kongres ECCO skončil, udělil americký regulační úřad FDA zrychlený souhlas pro jeho použití v léčbě pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), kteří progredovali na chemoterapeutickém režimu s platinou nebo cílené léčbě. Recentně byl schválen i diagnostický test k hodnocení exprese PD‑L1, tedy ligandu, na který se se PD‑1 váže.

U koho je tedy monoterapie anti‑PD‑1 na základě dostupných dat vhodná? „U nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) u pacientů bez určené řídící mutace v 1. linii i ve vyšších liniích, kteří progredovali po chemoterapii, zejména té, která je založená na platině, nebo po cílené léčbě inhibitory angiogeneze. Prokázané dlouhé trvání odpovědi u podstatné části pacientů je ale dostatečným argumentem, proč anti‑ ‑PD‑1 terapii podávat ve 2. a vyšší linii i u nemocných s určenou řídící mutací,“ uvedl dr. Joseph Paul Eder z Yale Cancer Center, New Haven, Connecticut, USA. „Studie KEYNOTE 006 naznačila, že anti‑PD‑1 terapie může být stejně účinnou alternativou i u BRAF pozitivních asymptomatických onemocnění,“ poznamenal prof. Grob.

Poslouchejte své pacienty

Nástup imunoterapie s sebou nese i zcela nové požadavky na management nežádoucích účinků. Ty v případě PD‑1 inhibitorů mají různou dynamiku a mohou se objevit i s několikaměsíčním zpožděním. Ukazuje se ale, že až na výjimky jsou tyto nežádoucí účinky reverzibilní – tuto výjimku tvoří poškození štítné žlázy. Pokud k němu dojde, pacient pak už zpravidla trvale musí užívat substituční terapii. Velkou pozornost je třeba věnovat především rozvoji pneumonie. Ta může být snadno terapeuticky zvládnutelná, je‑li jí včas věnována pozornost. V opačném případě může pacienta ohrozit na životě.

Během prvních šesti měsíců léčby inhibitorem PD‑1 se doporučuje po každém cyklu zkontrolovat koncentraci transamináz, amylázy, glykémie, bilirubinu, urey a kreatininu a každý druhý cyklus i koncentraci TSH. „To nejdůležitější, co se zde dá říci, zní jednoduše – poslouchejte své pacienty. Když hovoří o průjmu nebo bolesti břicha, může to znamenat, že dochází k rozvoji kolitidy, když si stěžují, že nemohli vyjít schody do patra, může jít o pneumonii.“

Naděje pro pacienty s nádory s limitovanými terapeutickými možnostmi

Těsně před ukončením Evropského onkologického kongresu (ECC) pořádala společnost MSD tiskovou konferenci, na které představila svou strategii v oblasti imunoterapie v onkologii. Jednou z jejích priorit je nabídnout léčbu pro nemocné, kteří jsou dosud znevýhodněni nedostatkem léčebných možností. Ačkoli na ECCO byly prezentovány výsledky klinických studií s pembrolizumabem u celkem sedmnácti typů nádorů (melanomu, NSCLC, skvamózního karcinomu hlavy a krku, karcinomu močového měchýře, karcinomu žaludku, kolorektálního karcinomu, karcinomu anu, ovariálního karcinomu, karcinomu z Merkelových buněk, karcinomu biliárního traktu, karcinomu ledviny, triple‑negativního karcinomu prsu, Hodgkinova lymfomu, pleurálního mezoteliomu, malobuněčného karcinomu plic, ezofageálního karcinomu, nazofaryngeálního karcinomu), do popředí vystupovaly tři typy nádorů, které jsou označovány jako obtížně léčitelné – nazofaryngeální karcinom, karcinom anu a karcinom biliárního traktu.

Další deklarovanou prioritou společnosti MSD je výzkum a validace nových biomarkerů, které pomohou identifikovat ty pacienty, kteří na léčbu reagují nejlépe. Na tiskové konferenci byla představena také data ověřující spolehlivost nového biomarkeru PD‑L2. Například ve studii KEYNOTE 001 se vycházelo při hodnocení účinnosti léčby z míry exprese PD‑L1. Druhý ligand PD‑L2 se jeví jako další přirozený kandidát na pozici biomarkeru, existují důkazy o jeho expresi nádorovými buňkami i jeho roli v infiltraci imunitních buněk (např. Taube et al., Clinical Research, 2014). Výzkum zaměřený na relevanci exprese PD‑L2 na probandech z klinických studií s pembrolizumabem již probíhá. K analýze byly použity vzorky sedmi typů karcinomů (karcinomu ledviny, karcinomu močového měchýře, melanomu, NSCLC, karcinomu hlavy a krku, triple‑negativního karcinomu prsu a karcinomu žaludku). Prevalence exprese byla hodnocena dle jednotlivých typů karcinomů i typu analyzovaných buněk. Mezi karcinomy, u nichž byla naměřena nízká exprese PD‑L2, patřil například karcinom ledviny, naopak střední a vysoká exprese se objevovala například u vzorků triple‑ ‑negativního karcinomu prsu. Největší míra exprese byla sledována na stromálních buňkách (až 80 procent), naopak endoteliální buňky vykazovaly nízkou míru exprese PD‑L2. Dalším měřítkem byla konkordance mezi mírou exprese PD‑L2 a PD‑L1, ta byla pozorována například u NSCLC, naopak diskonkordance se vyskytla u vzorků karcinomu močového měchýře. Nakonec bylo třeba ověřit, zda tyto výsledky mají prediktivní potenciál i v klinické praxi, proto byla tato hypotéza otestována na probandech s rekurentním a metastatickým karcinomem hlavy a krku léčeným 200 mg pembrolizumabu (podávaným každé dva týdny). Korelace mezi ORR a výší exprese PD‑L2 se potvrdila.

Ačkoli imunoonkologické portfolio společnosti MSD zatím stojí převážně na monoterapeutickém základu, na tiskové konferenci byly představeny i iniciální výsledky jedné ze studií pembrolizumabu v kombinaci s prostředkem onkolytické imunoterapie s názvem talimogen laherparepvec (T‑VEC). Tato látka je založena na upraveném herpesviru, který se množí pouze v tkáni nádoru. Rozpadem jeho buněk dojde k expozici antigenům a k zahájení imunitní reakce. Studie je určena pacientům s pokročilým melanomem stadia IIIB/IV bez předchozí terapie. Dále bude bezpečnost a účinnost této kombinace ověřována v porovnání s monoterapií pembrolizumabem ve studii fáze III. Tato studie koresponduje s tezí, která byla na kongresu ECC vyslovena opakovaně – kombinace PD‑1 (respektive PD‑L1) inhibitorů s ostatními imunoterapeutickými postupy budou dominovat výzkumu v následujících letech.

Zdroj: