Antimykotika – nové látky, nové zkušenosti
Co je nového?
Polyenová antimykotika: Klinicky relevantní formou amfotericinu B je jeho lipozomální forma. Amfotericin B desoxycholát se už k terapii systémových mykóz nepoužívá kvůli svým nežádoucím účinkům.
Echinokandiny: Studie užití kombinace echinokandinu a triazolu k léčbě invazivních aspergilových infekcí neprokázala žádné zlepšení přežití. Paradigma použití echinokandinů v první linii u invazivních kandidóz je sporné.
Azolová antimykotika: Schválené indikace vorikonazolu jsou rozšířeny o profylaktickou indikaci. Role TDM (Therapeutic Drug Monitoring – monitoring plazmatických koncentrací léčiva) je jednoznačná. Nová perorální forma zlepšuje farmakokinetku posakonazolu, jeho nová injekční forma zase jeho aplikaci. Schválení isavukonazolu rozšiřuje spektrum antimykotické terapie invazivních mykotických infekcí při sníženém spektru nežádoucích účinků.
Antimykotika – otevřené otázky: Ne zcela optimální účinnost použitelných antimykotik a obtížná diagnostika infekcí ztěžují léčbu invazivních mykóz. Proto do budoucna nelze rezignovat na vývoj nových látek a spolehlivých diagnostických metod.
Antimykotika – nové látky, nové zkušenosti
MUDr. Jan Haber, CSc.
Autoři podávají stručný komplexní nástin problematiky invazivních mykotických infekcí, a to zejména z pohledu léčebných možností. Při respektování záměru autorů není proč s textem polemizovat, jen v něčem doplnit více podrobností a upravit na české poměry.
POLYENOVÁ ANTIMYKOTIKA
Ohledně polyenových antimykotik je nutné souhlasit s konstatováním, že konvenční amfotericin B na deoxycholátovém nosiči (d‑AmB) se v systémové léčbě podává již velmi omezeně. Důvodem, proč se d‑AmB stále užívá, je jeho nízká cena (v ČR se získá prostřednictvím mimořádného dovozu), důvodem, proč by se měl nahradit amfotericiny na tukovém nosiči, je nefrotoxicita a vysoký výskyt nežádoucích účinků při aplikaci infuze (horečky, třesavka…). Existuje vztah mezi kumulativní dávkou AmB a rizikem nefrotoxicity1 (graf 1) potencovaný přítomností rizikových faktorů. Tabulka 1 srovnává amfotericiny na tukových nosičích z hlediska nefrotoxicity.2 Přednosti lipidových forem AmB jsou oproti tomu zřejmé. Na rozdíl od Německa není v České republice standardně dostupný AmBisome, ale k dispozici je Abelcet; výroba Amphocilu byla zastavena.
ECHINOKANDINY
V České republice jsou registrovány všechny tři přípravky – kaspofungin (Cancidas), anidulafungin (Ecalta) a micafungin (Mycamin). Mechanismu účinku odlišný od ostatních skupin antimykotik, kandidacidní účinek, velmi dobrá tolerance a nulové riziko lékových interakcí je podstatou prioritní pozice v léčbě invazivních forem kandidózy. Ve srovnávacích studiích prokázaly všechny tři echinokandiny účinnost v léčbě invazivní kandidózy a kandidemie, a to jak u pacientů neutropenických (obvykle hematologických), tak i non‑neutropenických (tab. 2). Autoři článku k problematice echinokandinů konstatují: „Paradigma použití echinokandinů v první linii u invazivních kandidóz je sporné.“ K tomu je nutné dodat, že dřívější doporučené postupy (ECIL 5 – European Conference on Infections in Leukemia),9 včetně paradigmat německých,10 uvádějí v léčbě první volby kandidemie – kromě echinokandinů a vorikonazolu – také flukonazol. Indikace flukonazolu je však limitována na Candida albicans a nelze jej podávat v případě selhání profylaxe triazoly ani u těžce nemocných neutropenických pacientů. I další významné studie potvrzují jako lék volby v terapii kandidózy echinokandiny, a nikoli flukonazol. Jednou z nich je souhrnná analýza11 níže uvedených (tab. 2) komparativních studií léčby kandidózy. Tato multivariační analýza (1 915 nemocných, z nich 139 neutropenických) ukázala, že pokles mortality je spojen právě s léčbou echinokandiny (p = 0,0001) a vedle toho ještě s vynětím centrálního žilního katétru. Podpora podávání echinokandinů v první léčebné linii proti flukonazolu vyplývá také z práce Reboli a kol.12
Autorka v roce 200713 publikovala studii srovnávající anidulafungin versus flukonazol (tab. 2) a tuto studii později (2011) analyzovala s vyloučením kmenů Candida non‑albicans (vyloučila tak zejména C. glabrata a C. krusei, rezistentní k flukonazolu). I v tomto srovnání dosáhl anidulafungin 81% úspěšnosti proti 62 % celkové odpovědi u flukonazolu. V analýze výsledku konstatuje prioritu fungicidního účinku echinokandinu proti fungistatickému flukonazolu. Cornelly14 v doporučených postupech ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) uvádí u non‑neutropenických pacientů echinokandiny na prvním místě léčby, flukonazol má inferiorní postavení. Také zcela recentně Pappas15 v doporučených postupech IDSA (IDSA guidelines – Infectious Disease Society of America) uvádí echinokandiny jako první terapeutickou volbu, a to i u méně rizikových, non‑neutropenických pacientů. Flukonazol řadí jen jako přijatelnou alternativu s limity zmíněnými výše. K léčbě echinokandiny je nutné zmínit významnou skutečnost, kterou autoři neuvedli, a to filozofii deeskalace.16 Je založena na včasném zahájení léčby – empiricky, bez znalosti agens – antimykotikem s nejširším spektrem – echinokandiny; po určení druhu kandidy je pak možné rychle (obvykle do 5 dnů) deeskalovat na jiné antimykotikum s užším spektrem15,17,18 a s možností perorálního podání léku, jako je např. flukonazol nebo vorikonazol. Z mnoha dřívějších studií mortality na kandidózu totiž vyplývá, že nepříznivým faktorem přežití je vedle pozdního zahájení léčby také neadekvátní léčba, tj. nereflektující skutečnost, že narůstá procento výskytu kandid non‑albicans proti Candida albicans. Deeskalační princip empirické léčby tak představuje optimální „kompromis“ mezi včasným a adekvátním léčebným postupem kandidacidními echinokandiny19–21 a obavami z finanční náročnosti léčby. Echinokandiny nejsou indikovány v léčbě první linie invazivní aspergilózy (IA), i když aspergily do spektra jejich účinku patří.22,23 Kaspofungin jediný lze dle Souhrnu údajů o přípravku použít jako lék druhé volby, tj. k léčbě invazivní aspergilózy u dospělých nebo pediatrických pacientů, kteří jsou refrakterní vůči amfotericinu B, lipidovým lékovým formám amfotericinu B a/nebo vůči itrakonazolu nebo uvedené látky nesnášejí. Klinicky je jeho použití velmi vhodné např. v případech, kdy pacient s IA má jaterní lézi, při které nelze použít k terapii léky volby. Kaspofungin svým účinkem pozastaví růst aspergilových hyf a podáváme ho do doby, než se jaterní funkce u pacienta normalizují, abychom mohli pokračovat v terapii lékem volby, fungicidním vorikonazolem.
TRIAZOLY
Flukonazol je snad nejvíce používaným antimykotikem, klinické zkušenosti jsou ohromné, a to i v pediatrii. Pozice vorikonazolu je od roku 2002 neměnná – je lékem volby invazivní aspergilózy,24 má indikace i v primární a sekundární profylaxi, jak také uvádějí autoři článku. V otázce TDM (Therapeutic Drug Monitoring – monitoring plazmatických koncentrací léčiva) nepanuje (zejména u vorikonazolu) jednotný názor,25,26 když metaanalýza27 ukazuje význam TDM jako zjevný. Jako racionální se zdá indikovat měření koncentrací až při projevech, které vzbuzují podezření na neurologickou toxicitu vorikonazolu či při selhávání léčby.
Další významný triazol – posakonazol – má spektrum širší o mukormykózy a jak v léčbě invazivní aspergilózy, tak mukormykózy má pozici léku druhé volby – po vorikonazolu, resp. po amfotericinech.
Dosud byl posakonazol dostupný pouze ve formě perorální suspenze, kterou je pro optimální resorpci nutné podávat s tučným jídlem v terapeutické dávce 2× 400 mg nebo 4× 200 mg denně, v profylaxi 3× 200 mg denně. Problémem perorální suspenze je široká variabilita resorpce, a tak kolísající terapeutické koncentrace. Nové lékové formy (nitrožilní a enterosolventní tablety) rozšířily možnosti léčby. Přínos tablet je hlavně v tom, že mají stabilnější resorpci a vyšší biologickou dostupnost (54 %) umožňující podávání celkově nižší dávky jednou denně. Resorpce probíhá nezávisle na pH žaludku a na jídle a není ovlivněna ani léky snižujícími žaludeční aciditu.29 Prioritu tablet přesvědčivě demonstruje malá srovnávací studie Junga a kol.,30 ve které autoři zaměnili u 12 nemocných s leukemií orální suspenzi za enterosolventní tablety. Medián sérové koncentrace se tak zvýšil ze 748 ng/ml na 1 940 ng/ml (p < 0,01), aniž by došlo ke klinicky relevantní hepatotoxicitě (graf 2).
Isavukonazol je nový triazol, a ač je v Evropě již registrován, není zatím standardně dostupný v žádné evropské zemi. Autoři uvedli dvě zásadní studie (SECURE, VITAL), které potvrzují jeho účinnost v léčbě první linie aspergilózy a mukormykózy, čímž se rozšiřuje spektrum antimykotické terapie při sníženém spektru nežádoucích účinků. Ze studie SECURE stojí za to uvést graf, který demonstruje dobrou toleranci isavukonazolu (graf 3). V mykologických kuloárech probíhá diskuse, zda značně vysoká cena isavukonazolu umožní jeho zavedení do klinické praxe, zejména ve srovnání s aktuálně dostupnými antimykotiky v uvedených indikacích.
LITERARTURA
1. Harbarth S, Pestotnik SL, Lloyd JF, et al. The epidemiology of nephrotoxicity associated with conventional amphotericin B therapy. Am J Med 2001;111:528–534.
2. Kleinberg M. What is the current and future status of conventional amphotericin B? Int J Antimicrob Agents 2006;27(Suppl 1):12–16.
3. Anaissie EJ, Kontoyiannis DP, Huls C, et al. Safety, plasma concentrations, and efficacy of high‑dose fluconazole in invasive mold infections. J Infect Dis 1995;172:599–602.
4. Alexander BD, Wingard JR. Study of renal safety in amphotericin B lipid complex‑treated patients. Clin Infect Dis 2005;40(Suppl 6):S414–421.
5. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. N Engl J Med 1999;340:764–771.
6. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346:225–234.
7. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004;351:1391–1402.
8. Bowden R, Chandrasekar P, White MH, et al. A double‑blind, randomized, controlled trial of amphotericin B colloidal dispersion versus amphotericin B for treatment of invasive aspergillosis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2002;35:359–366.
9. Tissot F, Agrawal S, Pagano L, et al. ECIL‑6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica 2017;102:433–444.
10. Mousset S, Buchheidt D, Heinz W, et al. Treatment of invasive fungal infections in cancer patients‑updated recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2014;93:13–32.
11. Andes DR, Safdar N, Baddley JW, et al. Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient‑level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis 2012;54:1110–1122.
12. Reboli AC, Shorr AF, Rotstein C, et al. Anidulafungin compared with fluconazole for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis caused by Candida albicans: a multivariate analysis of factors associated with improved outcome. BMC Infect Dis 2011;11:261. doi: 10.1186/1471‑2334‑11‑261.
13. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med 2007;356:2472–2482.
14. Lortholary O, Petrikkos G, Akova M, et al. ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: patients with HIV infection or AIDS. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl 7):68–77.
15. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016;62:e1–50.
16. Vazquez J, Reboli AC, Pappas PG, et al. Evaluation of an early step‑down strategy from intravenous anidulafungin to oral azole therapy for the treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis: results from an open‑label trial. BMC Infect Dis 2014;14:97. doi: 10.1186/1471‑2334‑14‑97.
17. Cuenca‑Estrella M, Verweij PE, Arendrup MC, et al. ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: diagnostic procedures. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl 7):9–18.
18. Ananda‑Rajah MR, Kontoyiannis D. Isavuconazole: a new extended spectrum triazole for invasive mold diseases. Future Microbiol 2015;10:693–708.
19. Leroy O, Gangneux JP, Montravers P, et al. Epidemiology, management, and risk factors for death of invasive Candida infections in critical care: a multicenter, prospective, observational study in France (2005‑2006). Crit Care Med 2009;37:1612–1618.
20. Kett DH, Shorr AF, Reboli AC, et al. Anidulafungin compared with fluconazole in severely ill patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: support for the 2009 IDSA treatment guidelines for candidiasis. Crit Care 2011;15:R253.
21. Eggimann P, Ostrosky‑Zeichner L. Early antifungal intervention strategies in ICU patients. Curr Opin Crit Care 2010;16:465–469.
22. Herbrecht R, Maertens J, Baila L, et al. Caspofungin first‑line therapy for invasive aspergillosis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients: an European Organisation for Research and Treatment of Cancer study. Bone Marrow Transplant 2010;45:1227–1233.
23. Viscoli C, Herbrecht R, Akan H, et al. An EORTC Phase II study of caspofungin as first‑line therapy of invasive aspergillosis in haematological patients. J Antimicrob Chemother 2009;64:1274–1281.
24. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408–415.
25. Karthaus M, Lehrnbecher T, Lipp HP, et al. Therapeutic drug monitoring in the treatment of invasive aspergillosis with voriconazole in cancer patients‑‑an evidence‑based approach. Ann Hematol 2015;94:547–556.
26. Racil Z, Winterova J, Kouba M, et al. Monitoring trough voriconazole plasma concentrations in haematological patients: real life multicentre experience. Mycoses 2012;55:483–492.
27. Luong ML, Al‑Dabbagh M, Groll AH, et al. Utility of voriconazole therapeutic drug monitoring: a meta‑analysis. J Antimicrob Chemother 2016;71:1786–1799.
28. Karthaus M, Lehrnbecher T, Lipp HP, et al. Therapeutic drug monitoring in the treatment of invasive aspergillosis with voriconazole in cancer patients‑an evidence‑based approach. Ann Hematol 2015;94:547–556.
29. Kraft WK, Chang PS, van Iersel ML, et al. Posaconazole tablet pharmacokinetics: lack of effect of concomitant medications altering gastric pH and gastric motility in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:4020–4025.
30. Jung DS, Tverdek FP, Kontoyiannis DP. Switching from posaconazole suspension to tablets increases serum drug levels in leukemia patients without clinically relevant hepatotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:6993–6995.
Zdroj: MT