Antikoagulace u pacientů s FS a ICHS – co jste možná chtěli vědět a báli jste se zeptat

Myslíte si, že by váš pacient s nevalvulární fibrilací síní mohl profitovat z převedení z warfarinu na nové perorální antikoagulancium? Odrazila se již v tuzemské praxi možnost preskribovat rivaroxaban jako lék první volby u takto nemocných? Kdo má z této terapie vlastně největší prospěch? A umíte si představit ve své ambulanci pacienta s ischemickou chorobou srdeční, kterému byste předepsali intenzivnější antitrombotickou léčbu s kyselinou acetylsalicylovou a rivaroxabanem? Proč je tento lék v dané indikaci podáván dvakrát denně, nikoli standardně jednou za den, a u koho by rozhodně neměl chybět?

Nejen na tyto otázky nabídli odpovědi účastníci satelitního sympozia společnosti Bayer, jež bylo součástí nedávného virtuálního kongresu České kardiologické společnosti (ČKS). Úvodem připomněl prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., FESC, FCMA, předseda ČKS a přednosta II. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, který setkáním provázel, že jsme v posledních desetiletích byli svědky poklesu kardiovaskulární (KV) morbidity i mortality. V tuto chvíli se však dostáváme do bodu, který někteří odborníci označují jako zlomový. „Může se stát, že se nastolený trend otočí, pokud nezačneme uplatňovat moderní terapeutické strategie – a jednou z nich je i využití nových perorálních antikoagulancií, NOAC. Propočet, ke kterému dospěli američtí autoři na základě epidemiologických dat, ukazuje, že bez další modifikace rizikových faktorů a inovativní léčby se může KV úmrtnost do roku 2040 zvýšit až o 41 procent. To je obrovské číslo, kterému bychom chtěli zabránit,“ uvedl s odkazem na práci Orthendala et al., publikovanou v Clinical Cardiology 2019.

Jistou překážkou může být pandemie nového typu koronaviru, neboť analýza dat ze 169 nemocnic v Asii, Evropě a Severní Americe, do níž bylo zahrnuto 8 910 pacientů hospitalizovaných s onemocněním COVID‑19, mj. prokázala, že nemocní s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) měli téměř trojnásobně vyšší riziko, že zemřou, a nemocní s arytmiemi takřka dvojnásobné (Mehra et al., NEJM 2020). Jak dále poznamenal prof. Linhart, nejen v ČR, ale i jinde v Evropě byl zaznamenán fenomén, že v měsících, kdy pandemie udeřila v plné síle, došlo ke snížení počtu pacientů přijatých s akutním infarktem myokardu (IM). Jak vyplývá z údajů Národního registru hrazených zdravotních služeb, např. v listopadu, respektive prosinci loňského roku došlo k 23%, respektive 27% redukci oproti roku předloňskému. „Můžeme se domnívat, že jsou to nemocní, kteří buď zaměnili své potíže s COVID‑19, nebo se prostě nedostali do nemocnice třeba kvůli obavě z nákazy nebo z organizačních důvodů. Tito lidé bohužel nebyli akutně ošetřeni a nedostalo se jim sekundárněpreventivních opatření, což se může projevit nárůstem rekurence IM nebo srdečního selhání,“ upozornil prof. Linhart.

Dalším významným aspektem, který s sebou přinesla koronavirová krize, je zajištění správné péče u pacientů chronicky užívajících antikoagulancia. „Problém s udržením INR v terapeutickém rozmezí existuje i za normálních okolností, to znamená, že v době pandemie mohl být ještě více akcelerován tím, že nemocní nemohli docházet na pravidelné kontroly. V tom by nám mohla pomoci nová situace v oblasti antikoagulační léčby, která nastala již koncem minulého roku, kdy máme možnost u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (FS) předepisovat v primární i sekundární prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie NOAC jako lék první volby, a to bez nutnosti podmíněné kontraindikace warfarinu,“ dodal s tím, že prvním takto hrazeným lékem byl v ČR od 1. listopadu 2020 rivaroxaban.

Proč přejít z warfarinu na rivaroxaban…

Posléze již prof. Linhart otevřel diskusi s pozvanými odborníky, přičemž jeho první otázka směřovala k tomu, zda se možnost preskribovat NOAC v první linii pacientům s nevalvulární FS už projevila v běžné klinické praxi. „Musím říci, že ano a že zájem lékařů je zřejmý. Potvrzují to data ze SÚKL ohledně definovaných denních dávek NOAC, kdy je od podzimu loňského roku patrný nárůst,“ odpověděl prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc., přednosta II. interní kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Podle původního vymezení úhrad zdravotními pojišťovnami byl převod na NOAC indikován u pacientů s „kontraindikací warfarinu“ – tedy s nemožností udržet INR v terapeutickém rozmezí, docházet na pravidelné měření INR, imobilní, rezistentní vůči této léčbě (ani při dávce 10 mg nebylo dosaženo účinné kontroly) či s nežádoucími účinky. V této souvislosti prof. Souček poznamenal, že již studie ORBIT‑AF (Pokorney et al., American Heart Journal 2015) potvrdila, že dosáhnout při podávání warfarinu cílových hodnot INR 2–3 není úplně jednoduché, neboť 42 procent pacientů s FS bylo mimo terapeutické rozmezí – 25 procent pod hranicí INR 2, kdy hrozí recidiva závažných KV onemocnění, a 17 procent nad INR 3, kdy hrozí vznik fatálních krvácení. „Ukázalo se rovněž, že pouze jeden z deseti nemocných léčených warfarinem byl schopen udržet všechny hodnoty INR v terapeutickém rozmezí během šestiměsíčního sledování,“ upozornil.

Převod z warfarinu na rivaroxaban je podle něj jednoduchý, neboť oproti ostatním NOAC je možný v celém účinném spektru INR 2–3. Pro pacienty je jednoznačným přínosem, že není nutná kontrola INR (možnost eReceptu), což zvyšuje jejich kvalitu života, a že toto NOAC, podávané jednou denně v dávce 20 nebo 15 mg, nevyžaduje žádná zásadní dietní opatření a má méně lékových interakcí, což zvyšuje adherenci k léčbě. Z hlediska efektivity a bezpečnosti rivaroxaban výrazně snižuje riziko vzniku CMP, systémové embolie a nejzávažnějších krvácení, a to i u vysoce rizikových pacientů s nevalvulární FS a současně s diabetem nebo renální insuficiencí. „Velmi příznivé je nastavení dávky podle jediného parametru, a tím je clearance kreatininu, takže nemusíme hledět ani na věk, ani na hmotnost nemocného,“ upřesnil prof. Souček s tím, že uvedené benefity terapie rivaroxabanem se mohly uplatnit právě v době pandemie COVID‑19.

… a u kterých pacientů s FS především

A jaké skupiny nemocných s nevalvulární FS, ať již léčených warfarinem, nebo nově diagnostikovaných, by mohly z podávání rivaroxabanu profitovat nejvíce? Podle prof. Součka zcela jistě pacienti starší 75 let, kteří bývají polymorbidní a mají polypragmazii, dále s diabetem (zejména hůře kompenzovaným), anamnézou CMP nebo tranzitorní ischemické ataky, se středně závažnou renální insuficiencí, obézní a ti, kteří si stěžují na problém s udržením diety při terapii warfarinem nebo chtějí změnu z důvodu potravinových interakcí. Vhodnou skupinou by mohli být i aktivní sportovci, u nichž často dochází k úrazům, tudíž je žádoucí minimalizovat riziko krvácení. Vysokou účinnost a bezpečnost rivaroxabanu prof. Souček následně dokumentoval na výsledcích studie ROCKET AF (Patel et al., NEJM 2011), do níž bylo zařazeno přes 14 000 jedinců s nevalvulární FS. V porovnání s warfarinem vedla léčba rivaroxabanem ke statisticky významné redukci rizika CMP nebo systémové embolie o 21 procent, symptomatického krvácení do kritické oblasti nebo orgánu o 31 procent, intrakraniálního krvácení o 33 procent a fatálního krvácení o 50 procent.

Jak dále podotkl v souvislosti s bezpečností, nově lze rivaroxaban použít také u pacientů mladších 18 let v léčbě a prevenci rekurence žilního tromboembolismu, a sice po minimálně pěti dnech úvodní parenterální antikoagulace. Ve studii EINSTEIN Junior (Male et al., Lancet Haemathology 2020) totiž toto NOAC prokázalo srovnatelnou účinnost a srovnatelně příznivý bezpečnostní profil se standardem antikoagulační léčby, bez jakéhokoli případu závažného krvácení, a to ve všech věkových kategoriích. „Pokud se podíváme na praktické aspekty terapie žilních trombóz u dětí či dospívajících, rivaroxaban by měl být nasazen v rozmezí do dvou hodin před tím, než by mělo dojít k dalšímu podání parenterálního antikoagulancia. Dávkování závisí na tělesné hmotnosti, přičemž u pacientů vážících 29 kg a méně lze použít jako lékovou formu pouze suspenzi, nikoli tablety,“ upřesnil prof. Souček s tím, že rivaroxaban by měl být podáván minimálně tři měsíce, léčbu lze však prodloužit až na 12 měsíců.

Kdy vysadit NOAC před elektivní operací

Další otázku, jak postupovat zejména v případě plánovaných chirurgických zákroků, když je pacient léčen NOAC, si prof. Linhart připravil pro předsedu České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP (ČSTH) prof. MUDr. Miroslava Penku, CSc., primáře Oddělení klinické hematologie FN Brno. Podle něj je naprosto zásadní seznámit se s farmakologickými vlastnostmi jednotlivých antikoagulancií včetně možností jejich eliminace a degradace, ale také s jejich maximálním účinkem (vrcholovou koncentrací v plazmě) a odhadem doby normalizace hemostázy, kdy je možné využít i laboratorní monitoring.

„Vysazení antikoagulancií před elektivní operací je vždy velmi komplikovanou situací, protože musíme pečlivě zvažovat, zda převažuje riziko trombózy, nebo riziko krvácení, a mnohdy musíme skutečně jako na misce vah hledat střední polohu, která nám umožní nekomplikovaný průběh výkonu. To znamená, že antikoagulační léčbu přerušujeme tak, abychom zajistili její jakousi zbytkovou účinnost, a zároveň pacienta evidentně neohrozili krvácením,“ objasnil prof. Penka. Velmi detailně popisují vysazení jednotlivých NOAC guidelines European Heart Rhythm Association (EHRA), respektive doporučené postupy ČSTH, které zohledňují clearance kreatininu a riziko krvácení při změně farmakokinetiky antikoagulancia. Co se týká rivaroxabanu, u jedinců v nízkém riziku krvácení by měl být vysazen minimálně 24 hodin před zákrokem (při CrCl 15–30 ml/min alespoň 36 hodin), v případě vysokého rizika pak minimálně 48 hodin. Po operaci má být léčba rivaroxabanem znovu zahájena co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo odpovídající hemostázy – většinou se tak děje v podobných časových intervalech jako při algoritmu vysazování. Oproti léčbě warfarinem je tedy jednoznačnou výhodou NOAC, že doba vynechání dávky před elektivním výkonem je kratší a nevyžaduje většinou profylaktické zajištění nízkomolekulárním heparinem.

Mezi zákroky, u kterých antikoagulace nemusí být přerušena, patří jednoduché i vícečetné extrakce zubů, artrocentézy, operace katarakty a diagnostické endoskopie s biopsií či bez ní.

Proč indikovat vaskulární dávku rivaroxabanu…

Ve druhé polovině diskusního setkání prof. Linhart obrátil pozornost posluchačů od tématu arytmií k problematice ICHS. „U rivaroxabanu bylo tradičně zavedeno dávkování jednou denně. Nabízí se proto otázka, proč je v nové indikaci pro pacienty s ICHS podávána dávka 2,5 mg dvakrát denně,“ konstatoval a o odpověď požádal prof. MUDr. Petra Widimského, DrSc., FESC, FACC, děkana 3. LF UK a přednostu Kardiologické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha. „Rivaroxaban je NOAC působící na tromby různé etiologie a lokalizace, což vede i k různým dávkovacím režimům. V levé síni nebo v hlubokém žilním systému se krevní sraženina formuje pomalu a je bohatá na fibrin, zatímco v tepenném řečišti se formuje rychle a je bohatá na trombocyty jako následek ruptury aterosklerotického plátu. To podporuje ideu využít nízkou dávku antikoagulancia spolu s antiagreganciem jako vaskulární protekci,“ vysvětlil prof. Widimský s tím, že „vaskulární dávka“ rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) byla schválena na základě klinického hodnocení COMPASS (Eikelboom et al., NEJM 2017). „Jedná se o studii, která patří mezi největší a nejúspěšnější v historii moderní kardiologie,“ poznamenal s tím, že do ní bylo zařazeno více než 27 000 pacientů se stabilními formami ICHS s některým z rizikových faktorů a/nebo se symptomatickým onemocněním periferních tepen, kteří byli randomizováni k podávání rivaroxabanu v dávce 2,5 mg dvakrát denně + ASA v dávce 100 mg jednou denně, nebo rivaroxabanu v dávce 5 mg dvakrát denně, nebo ASA v dávce 100 mg jednou denně. „Důležité je, že studie COMPASS byla ukončena o rok dříve, než bylo plánováno, a to díky výrazné účinnosti, která byla zjištěna ve skupině léčené nižší dávkou rivaroxabanu kombinovanou s ASA,“ zdůraznil prof. Widimský. Pokud jde o základní charakteristiky souboru, jež byly ve všech třech ramenech srovnatelné, průměrný věk činil 68 let, cca 90 procent tvořili nemocní s ICHS a 27 procent s aterosklerózou periferních tepen, bezmála dvě pětiny zaujímali diabetici, většina užívala hypolipidemika a taktéž inhibitory ACE nebo sartany.

V celé sledované populaci bylo při kombinační léčbě rivaroxabanem + ASA oproti monoterapii ASA zaznamenáno statisticky významné snížení rizika výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z KV příčin, CMP nebo IM (HR = 0,76; p < 0,001) i mortality ze všech příčin (HR = 0,82; p = 0,01). „Ještě výraznější benefit však byl pozorován u jedinců s ICHS, přičemž z mého pohledu nejpřesvědčivějším výsledkem byl pokles celkové mortality o 23 procent. To je vynikající údaj, kterým se v posledních deseti letech může pochlubit jen málokterá studie u moderně léčených pacientů s KV chorobami,“ komentoval prof. Widimský a dodal, že v podskupině nemocných s ICHS došlo k redukci primárního cílového ukazatele o 26 procent (HR = 0,74; p < 0,0001). Cenou za snížení počtu úmrtí bylo sice zvýšení výskytu závažných krvácivých příhod při podávání rivaroxabanu spolu s ASA oproti ASA samotné (2 vs. 1,9 procenta; p < 0,001), nikoli však těch nejnebezpečnějších – to znamená krvácení fatálních (0,2 vs. 0,1 procenta; p = 0,3), intrakraniálních (0,2 vs. 0,2 procenta; p = 0,98) nebo do kriticky důležitých oblastí či orgánů (0,5 vs. 0,3 procenta; p = 0,18).

„Závěr klinického hodnocení COMPASS je tedy jasný. Rivaroxaban v dávce 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA v dávce 100 mg jednou denně redukuje nejen riziko velkých KV příhod, ale především riziko celkové mortality, přičemž je tato léčba spojena s vyšší četností pouze nekritických krvácení. Celkový klinický prospěch je tak pro nemocné se stabilní ICHS nebo aterosklerózou periferních tepen velmi významný,“ shrnul prof. Widimský.

… a u kterých pacientů ji přidat k ASA především

Nad tím, proč a u koho přidat k léčbě ASA vaskulární dávku rivaroxabanu, se zamýšlel také MUDr. Peter Hlivák, PhD., FESC, FACC, z Kliniky kardiológie a angiológie LF SZU a NÚSCH, Bratislava. „Z reálné praxe dobře víme, že ne všichni pacienti s chronickým koronárním syndromem nebo s jinou zdánlivě stabilní aterosklerotickou chorobou mají stejné riziko vzniku následných velkých KV příhod. Poučná jsou v tomto ohledu data z mezinárodního registru REACH, která jednoznačně ukazují, že toto riziko musíme u každého jedince posuzovat individuálně a s přihlédnutím k jeho komorbiditám, jako je například diabetes, srdeční selhání nebo onemocnění více tepen, které je mohou zvyšovat velmi významně,“ upozornil s tím, že riziko mortality z KV příčin, rozvoje CMP či IM, ale také celkové mortality u takto nemocných narůstá v čase a po třech letech je zhruba trojnásobné než po roce.

Jak podotkl MUDr. Hlivák, taktéž nejnovější guidelines European Society of Cardiology (ESC) z roku 2019 pro management chronických koronárních syndromů doporučují pro zvýšení vaskulární ochrany zvážit přidání druhého antitrombotického léku k ASA v dlouhodobé sekundární prevenci u pacientů bez vysokého rizika krvácení a s vysokým ischemickým rizikem. To je definováno jako difuzní koronární nemoc s postižením několika tepen spolu s alespoň jedním dalším faktorem – to znamená s diabetem vyžadujícím medikaci, opakovaným IM, onemocněním periferních tepen nebo s chronickým onemocněním ledvin s odhadovanou glomerulární filtrací 15–59 ml/min/1,73 m2. „V doporučeních je rovněž uvedeno, že rivaroxaban ve vaskulární dávce představuje jedinou možnost pro duální protidestičkovou léčbu v kombinaci s ASA, která je indikována u vysoce rizikových pacientů jak s prodělaným IM před více než rokem, tak i bez něj, tedy s koronární nemocí s postižením více tepen. Všechny ostatní terapeutické možnosti jsou vázány pouze na jedince, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci pro IM a tolerovali duální antiagregaci v průběhu 12 měsíců,“ dodal MUDr. Hlivák.

Také on se krátce zastavil u studie COMPASS, aby připomněl, že zahrnula nemocné s ICHS a různými rizikovými komorbiditami – pětina měla onemocnění koronárních i periferních tepen, více než pětina poškození ledvin, bezmála čtvrtina srdeční selhání, necelé dvě pětiny diabetes a více než dvě třetiny prodělaly IM. „Když se podíváme na výsledky u těchto subpopulací s vysokým KV rizikem, zjistíme, že měli z podávání rivaroxabanu + ASA největší přínos,“ zdůraznil s tím, že v porovnání s ASA samotnou došlo např. v podskupině pacientů s onemocněním koronárních i periferních tepen k redukci rizika velkých KV příhod o 33 procent, s ICHS a diabetem o 26 procent nebo s ICHS a renální insuficiencí o 25 procent. „Zásadní je, že riziko závažných KV příhod v čase klesá a riziko fatálního či symptomatického krvácení do kritických orgánů v čase nestoupá, tudíž se čistý klinický benefit dlouhodobě zvětšuje,“ uvedl MUDr. Hlivák a doplnil, že v ČR i na Slovensku je kombinace rivaroxaban v dávce 2,5 mg dvakrát denně + ASA v dávce 100 mg jednou denně hrazena v prevenci aterotrombotických příhod u pacientů s ICHS a zároveň se symptomatickým onemocněním periferních tepen nebo diabetem nebo renální insuficiencí.

Odvaha do budoucna?

Závěrem položil prof. Linhart posluchačům dvě stejné otázky jako v úvodu setkání. První se týkala toho, zda si myslí, že by jejich pacienti s nevalvulární FS mohli profitovat z převodu z warfarinu na NOAC – a pokaždé byla odpověď hlasujících stoprocentně kladná. „Je zřejmé, že warfarin je sice efektivní lék, ale naše schopnost udržet nemocné v terapeutických hodnotách INR je omezená. Proto je nová možnost podávat rivaroxaban jako lék první volby u indikovaných pacientů, bez nutnosti podmíněné kontraindikace warfarinu, vítána a mohla by napomoci zvládnout ztížený management nevalvulární FS,“ dodal prof. Linhart.

V případě druhé otázky se přednášejícím podařilo přesvědčit větší podíl posluchačů o tom, že by si dokázali ve své ambulanci představit pacienta s ICHS, kterému by předepsali intenzivnější antitrombotickou léčbu s ASA + rivaroxabanem v dávce 2,5 mg dvakrát denně. Původně na tuto otázku totiž kladně odpovědělo 82 procent hlasujících, po proběhlé panelové diskusi to bylo už 93 procent. V této souvislosti prof. Linhart ještě poznamenal, že právě ve studii COMPASS profitovali nemocní s ICHS z uvedené kombinační terapie de facto kdykoli – tj. bez ohledu na to, zda byli po prodělané akutní koronární příhodě rok, dva či dvacet let. „Duální antitrombotická léčba bude do našich ambulancí pronikat pravděpodobně postupně a my musíme najít odvahu ji indikovat i u řady zdánlivě stabilních chroniků,“ shrnul.

Zdroj: MT