Anti‑IgE protilátka a závažná alergická onemocnění

Pět let zkušeností našeho pracoviště s biologickou léčbou anti‑IgE monoklonální protilátkou (omalizumabem) lze popsat slovy obtížné začátky – současnost – naděje. Takto strukturovaná zkušenost nás opravňuje ke konstatování, že preskripční omezení, jež se na podávání této látky vztahují, vyžadují revizi.

Na základě předregistračních klinických studií s omalizumabem, jichž se naše pracoviště rovněž účastnilo, jsme netrpělivě a s nadějemi čekali uvedení biologické léčby anti‑IgE monoklonální protilátkou – omalizumabem (přípravek Xolair) – do klinické praxe. V roce 2006 jsme se dočkali registrace, ale současně i nemilého překvapení ve výrazném omezení možnosti jeho předepisování. Předpis léku byl omezen jen na pacienty s těžkým persistujícím alergickým průduškovým astmatem, za určitých přesně definovaných podmínek, a k našemu překvapení byl předpis omezen jen na odbornost pneumologie (i když ve spolupráci s alergologem).

Obtížné začátky

Po dohodě mezi výbory odborných společností pneumoftizeologie a alergologie a klinické imunologie měla léčba probíhat v osmi vybraných centrech. Bylo to pro nás velkým překvapením, protože preklinické studie proběhly v České republice pouze na alergologických pracovištích a ze své podstaty se jedná o lék jednoznačně určený k léčbě alergických onemocnění. Nakonec se to zčásti ukázalo jako výhoda, protože finanční náklady na léčbu omalizumabem si mohla dovolit jen lůžková pneumologická pracoviště disponující velkým finančním rozpočtem. Tato skutečnost způsobila, že v letech 2006 a 2007 byla zahájena léčbě jen u šesti pacientů v každém zmíněném roce. K významnému zlomu došlo v roce 2009, kdy po usilovných jednáních obou výborů odborných společností došlo k dohodě se Všeobecnou zdravotní pojišťovnou na úhradu léčby pro 100 pacientů a rovněž došlo k uvolnění předpisu léku i pro odbornost alergologie a klinické imunologie (přičemž zůstala podmínka aplikace léku ve vyjmenovaných centrech za spolupráce alergologa a pneumologa). Tím se podařilo, že v roce 2009 byla zahájena léčba již u 111 pacientů.

Přístup ostatních zdravotních pojišťoven byl různý. Přistoupily na preskripční omezení a aplikaci v centrech, ale – dle našich zkušeností – nepřistupovaly na navýšení rozpočtu financí pro zařízení, ve kterém se léčba uskutečňovala, a to ji muselo hradit ze svého celkového objemu finančních prostředků dohodnutého s danou pojišťovnou na příslušný rok. Byl vytvořen registr léčených pacientů (CAR – Czech anti‑IgE Register), do něhož zúčastněná centra hlásí pacienty, jimž byla tato léčba nasazena, a hlásí i objektivní parametry účinnosti léčby i případné nežádoucí účinky. Na základě těchto informací máme v České republice velmi dobrý přehled o stavu terapie tímto přípravkem.

Současnost

V současné době je tedy léčba anti‑IgE monoklonální protilátkou (omalizumabem) hrazena ze zdravotního pojištění ve vyjmenovaných centrech za spolupráce alergologa a pneumologů u omezeného počtu pacientů s definovaným omezením. Léčba je omezena jen na pacienty s těžkým persistujícím alergickým astmatem. Pacient musí splňovat několik kritérií – nesmí být kuřák, musí být starší 10 let, musí mít doloženo omezení ventilačních funkcí (FEV1 pod 80 %), musí mít definovaný počet těžkých zhoršení astmatu za rok, na která nestačí běžná úlevová léčba, potvrzenou alergii na celoroční alergeny, hodnotu celkového IgE nad 30 a do 1 000 IU/ml. Léčba má být ukončena, pokud do čtyř měsíců nepřináší očekávaný efekt. Někteří indikující lékaři (hlavně v prvních třech letech po registraci) si však nedostatečně uvědomovali všechna výše uvedená kritéria, a tak vznikl mýtus, že anti‑IgE léčba je terapií těžkého persistujícího astmatu, a nedoceňovalo se, že se má jednat pouze o alergické astma – což je zásadní podmínka úspěšné léčby anti‑IgE. Na některých pneumologických pracovištích tak vznikaly algoritmy rozsáhlých vyšetření (včetně RTG a CT vyšetření, bronchoskopií, bronchoalveolárních laváží a dalších), která jsou jistě indikovaná v diferenciální diagnostice těžkého anebo obtížně léčitelného astmatu, ale nemají žádný přínos v diagnostice alergického astmatu působeného IgE protilátkami. Pacienti indikovaní k anti‑IgE léčbě tak byli zbytečně podrobováni těmto vyšetřením a zřejmě i zbytečným finančním nákladům a nasazení léčby omalizumabem bylo oddalováno.

Ve zprávě CAR k 31. 12. 2010 je uvedeno, že do konce roku 2010 byla zahájena léčba omalizumabem u 213 pacientů (nejvíce, 111, v již zmíněném roce 2009), a na základě hodnocení hlášení z jednotlivých center bylo možno vyhodnotit výsledky čtyřměsíční léčby u 186 a dvanáctiměsíční léčby u 127 pacientů. Výsledky jsou velmi příznivé, potvrzují statisticky významné zlepšení ventilačních funkcí (FEV1), zlepšení kvality života hodnocené testem kontroly astmatu, snížení hodnot vydechovaného oxidu dusnatého (FENO), snížení počtu akutních návštěv zdravotnických zařízení pro astma, snížení četnosti nárazové léčby systémovými kortikosteroidy i snížení denní dávky systémových kortikosteroidů. Přitom léčba se jeví jako velmi bezpečná. U 78,7 % pacientů, u nichž bylo vyhodnoceno dvanáctiměsíční léčení, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Jen u 21,3 % byly zaznamenány vesměs mírné potíže (hlasové obtíže, bolesti hlavy, nárůst hmotnosti, únava). Na tomto místě je však třeba si uvědomit, že velká část těžkých astmatiků (více než polovina) nemá specifickou alergickou přecitlivělost jako základní etiologii svého závažného zdravotního stavu, takže skutečný profit z této léčby má jen menší, omezená část pacientů s těžkým persistujícím astmatem.

Skutečností je, že do konce roku 2010 bylo v ČR léčeno anti‑IgE léčbou 127 pacientů s 80% úspěšností při vyhodnocení po jednom roce léčby. U 12 % byla terapie ukončena pro nedostatečný efekt, u ostatních jednotlivců z jiných důvodů: pro nedostatečnou spolupráci, změnu bydliště, nežádoucí účinky. V úspěšnosti léčby (správné indikace léčby) jsme na předním místě v Evropě.

Na základě zkušeností z posledních pěti let pak můžeme pochybovat o účelnosti některých parametrů v preskripčním omezení. Jedním z nich je údaj o FEV1 pod 80 procent. Ten nijak významně nepomáhá (ani neomezuje) v indikaci k použití anti‑IgE léčby. Je zcela s léčbou nesouvisející, protože u astmatiků je značná variabilita ventilačních funkcí, která je ovlivněna fyzickou zátěží, infekcí, expozicí dráždivým inhalovaným látkám, smogovou situací, roční dobou, počasím, aktuální léčbou a mnoha dalšími faktory. Pokud by měla být tato hodnota použita k podpoře diagnózy těžkého průduškového astmatu, muselo by být definováno, za jakých podmínek by měla být vyšetřována. Diskutabilní je rovněž dolní a horní hranice celkové koncentrace IgE. IgE protilátky jsou nositeli přecitlivělosti u konkrétního pacienta, jsou to však především specifické IgE protilátky, které jsou odpovědny za závažnost a úroveň alergické reakce, a hodnota celkového IgE může být zavádějící. Známe pacienty s výraznou přecitlivělostí např. na roztoče, zvířecí nebo hmyzí alergeny, kteří mají hodnoty celkového IgE pod uvedených 30 UI/ml a přitom mají vysoké hodnoty specifických IgE, které jsou etiologickými nositeli jejich přecitlivělosti. O účelnosti stanovení horní hranice celkového IgE zatím mnoho údajů není, postupně se zvyšující hranice (t.č. 1 500 UI/ml) dává tušit, že v budoucnu bychom se mohli spíše řídit klinickým efektem léčby a dávku upravovat podle tohoto efektu a nikoli podle koncentrace celkového IgE.

Naděje

Naděje do budoucnosti je v tom, že z našich dosud získaných zkušeností vyplývá velmi dobrá účinnost anti‑IgE léčby i na další alergické projevy, na jejichž etiologii se podílí IgE protilátkami nesená přecitlivělost (alergická rýma, alergie na hmyz, některé formy ekzému, chronické kopřivky, potravinová alergie). I tyto choroby, které by nebylo možno úspěšně zvládnout dosud běžnou standardní léčbou, by mohly z této léčby profitovat. Při vstupu do léčby se u pacientů s těžkým astmatem vyskytovaly i další alergické projevy (u 86 % alergická rýma, u 26 % ekzém, u 24 % potravinová alergie, u 5 % chronická kopřivka a v menším procentu i některé další alergické projevy – např. anafylaxe na hmyzí bodnutí). Po vyhodnocení dvanáctiměsíční léčby pacientů registrovaných v CAR došlo u 90 % pacientů s kopřivkou k jejímu úplnému vymizení. U 73 % pacientů s potravinovou alergií tato vymizela a u 13 % se výrazně zmírnila. U 64 % pacientů došlo k vymizení ekzému a u 26 % k jeho výraznému zmírnění. U 10 % pacientů vymizela alergická rýma a výrazně se zmírnila u 77 % pacientů. Tyto výsledky byly pozorovatelné již po čtyřměsíčním vyhodnocení léčby a přetrvávaly i při hodnocení za 12 měsíců. V naším centrem sledované skupině byl pacient s anamnézou několika anafylaktických reakcí po bodnutí včelou. Po šestiměsíční léčbě omalizumabem jej v letním období opět bodla včela a měl jen malou místní reakci, kterou řešil pouze podáním tablety antihistaminika.

Výše uvedené výsledky sledování našich pacientů a některé další skutečnosti, které jsou publikovány jako kasuistická sdělení, jednoznačně ukazují, že léčba anti‑IgE protilátkou není léčbou těžkého astmatu, ale léčbou alergického onemocnění, jehož hlavním etiologickým faktorem je přecitlivělost nesena specifickými IgE protilátkami. Tyto zkušenosti nás vybízejí k iniciativě vyvolat jednání k úpravě preskripčního omezení tak, aby bylo možno použít tuto velice specifickou a účinnou léčbu i k terapii ostatních jednoznačně definovaných alergických onemocnění. Text preskipčního omezení by mohl znít následovně: Léčba anti‑IgE protilátkou je určena k léčbě zvláště závažných alergických onemocnění, která významně omezují kvalitu života pacienta a mají jednoznačně prokázanou etiologii v IgE mediované přecitlivělosti, potvrzenou kožními testy nebo in vitro průkazem specifických IgE protilátek. Léčba jinými v současnosti dostupnými léčebnými prostředky není dostatečná ke kontrole onemocnění. Tato definice by jistě byla významným přínosem pro zlepšení kvality života některých dalších těžkých alergiků.

Doc. MUDr. Jaromír Bystroň, CSc.,
Oddělení alergologie a klinické imunologie,

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune