Antidiabetická léčba a riziko hypoglykémie u pacientů s diabetem 2. typu
Zatímco méně závažné hypoglykémie jsou spojeny spíše jen s nepříjemnými a obtěžujícími symptomy, vážné hypoglykémie (zejména v nočních hodinách) mohou vést k vážným arytmiím, prohloubení myokardiální ischémie, či dokonce hypoglykemickému kómatu. Důsledkem zvýšeného zájmu o problematiku hypoglykémie, jejž rozpoutala předčasně ukončená studie ACCORD v roce 2008, jsou v současnosti kromě pečlivější prevence a individuálního stanovování cílových glykémií s ohledem na rizikovost pacienta i snahy o preferování bezpečnějších antidiabetik.
Otázka hypoglykémie u pacientů s diabetem 2. typu byla až donedávna považována spíše za okrajovou záležitost. Právě až do zveřejnění studie ACCORD nebylo k dispozici mnoho dat o skutečné četnosti hypoglykémií ani o jejich potenciálním negativním vlivu na kardiovaskulární systém. Následné analýzy poukázaly na skutečnost, že nejvíce ohrožujícími byly v případě studie ACCORD „iatrogenní“ hypoglykémie, pramenící z razantní neselektované antidiabetické léčby s cílem dosáhnout poklesu glykémie v poměrně krátkém čase.
Metformin
Hypoglykémie se při používání metforminu v monoterapii téměř nevyskytují. Tento fakt pramení ze skutečnosti, že metformin působí primárně v játrech, kde potlačuje jaterní výdej glukózy a nemá žádný vliv na zvyšování produkce inzulinu v pankreatu. Když pomineme ostatní výhody tohoto perorálního antidiabetika (příznivý kardiovaskulární efekt, neutrální vliv na hmotnost, cenu a snad i možné antikancerogenní působení?), patří takřka nulové riziko vzniku hypoglykémií ke klíčovým argumentům, proč zůstává metformin ve všech dostupných doporučených postupech neochvějně lékem první volby.
Sulfonylurea a glinidy
Postavení derivátů sulfonylurey, které stimulují vylučování inzulinu z beta‑buněk pankreatu prostřednictvím ovlivnění ATP závislých kaliových kanálů, je z hlediska rizika hypoglykémie zcela opačné. Ve srovnání s ostatními třídami perorálních diabetik mluví pro sulfonylureu snad jen jejich cena a mnohaleté zkušenosti s jejich podáváním. Zejména glibenklamid, který je naštěstí v našich zemích již na ústupu, může často vyvolat zejména u starších pacientů protrahované a život ohrožující hypoglykemické stavy. Modernější zástupci této skupiny s výhodnější farmakokinetikou (glimepirid, gliklazid) jsou v tomto ohledu o něco bezpečnější, výskyt hypoglykemických příhod je však i v jejich případě ve srovnání s metforminem či inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (gliptiny) několikanásobně vyšší. Krátce a intenzivně působící sekretagoga glinidy (jejich představitelem na našem trhu je repaglinid) sice nejsou nebezpečné z hlediska protrahované hypoglykémie, výskyt mírných, nicméně pro pacienta značně nepříjemných hypoglykémií zejména během dne je při jejich užívání nemalý.
Glitazony (thiazolidindiony)
Podobně jako v případě metforminu lze i o glitazonech tvrdit, že jejich podávání s sebou nenese zvýšené riziko vzniku hypoglykémie, pokud ovšem nejsou podávány v kombinaci se sulfonylureou či inzulinem. Příčinou je skutečnost, že se v důsledku zvyšování citlivosti na inzulin na úrovni kosterního svalstva a potlačování výdeje glukózy v játrech řadí mezi dlouhodobě a spolehlivě působící inzulinové senzitizéry, nikoli inzulinová sekretagoga. Bohužel, kromě této nesporné výhody vystoupily v průběhu posledních let spíše na povrch některé „charakterové“ vady této skupiny, mezi něž patří zejména zvýšené riziko srdečního selhání, zlomenin dlouhých kostí u žen a (?) karcinomu močového měchýře.
Agonisté GLP‑1
Velkým příslibem z hlediska bezpečnosti antidiabetické léčby jsou léky založené na inkretinech, tedy agonisté glukagon‑like peptidu 1 (GLP‑1) a inhibitory enzymu dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4) gliptiny (viz dále). Představitelé skupiny agonistů GLP‑1 (molekula GLP‑1 je modifikována tak, aby byl prodloužen biologický poločas působení) sice ve své podstatě také ovlivňují exkreci inzulinu z pankreatu, jak tomu je i v případě sulfonylurey, nikoli však přímým zásahem do beta‑buňky, nýbrž zprostředkovaně pomocí inkretinu GLP‑1. Stimulace vyplavení inzulinu je v tomto případě glukózodependentní, což znamená, že míra působení GLP‑1 na beta‑buňku závisí na výši aktuální glykémie. Jednoduše řečeno – agonisté GLP‑1 působí na pankreas pouze v případě hyperglykémie. Při poklesu koncentrací krevního cukru k normě již další tlak na sekreci inzulinu nevyvíjejí. Riziko vzniku hypoglykémie je tedy i u této skupiny takřka nulové, pokud se ovšem nepodávají v kombinaci s deriváty sulfonylurey či inzulinem.
Gliptiny
Obdobný princip, jako předešlá skupina léků, tedy účinek GLP‑1, využívají i gliptiny. Na rozdíl od agonistů GLP‑1 však blokují enzym DPP4, který v lidském organismu poměrně rychle degraduje GLP‑1. Toto jejich působení má za důsledek zvýšení koncentrací endogenního GLP‑1, a tedy i zvýšenou sekreci inzulinu. Glukózodependentní chování GLP‑1 ale opět zamezuje vzniku hypoglykemických příhod, zejména v případě, že jsou podávány v monoterapii nebo v kombinaci s metforminem. Dá se říct, že gliptiny se prozatím jeví jako léky, které by v příštích letech mohly zcela nahradit deriváty sulfonylurey, a to právě díky nulovému riziku hypoglykémie. Bude ovšem záležet i na tom, zda se během dlouhodobého používání prokáže jejich bezpečnost ve vztahu ke kardiovaskulárním příhodám, malignitám atd. Současná data nicméně žádný problém v těchto ohledech nenaznačují.
Inzulin
Progresivní charakter diabetes mellitus, který je způsoben ubývající sekreční kapacitou beta‑buněk pankreatu, má za následek, že u naprosté většiny pacientů je v průběhu jejich života nezbytné zahájit léčbu inzulinem. Hlavním bodem, jejž je zde nutné zdůraznit, je především potřeba adekvátní erudované edukace pacienta (rodiny, blízkých), jenž by se měl naučit správnou techniku aplikace inzulinu, jeho skladování, selfmonitoring glykémie glukometrem, stejně tak jako prevenci a zvládání hypoglykémií. Pro takto edukovaného pacienta je potom správně vedená léčba inzulinem přínosem, nikoli hrozbou. Za zlatý standard se v současné době považuje zahájení inzulinové léčby dlouhodobě působícím bazálním inzulinem. Z hlediska incidence hypoglykémií jsou nejvýhodnější inzulinová analoga (glargin, detemir), jejichž vstřebávání je pozvolné a četnost nočních hypoglykémií je ve srovnání s humánními inzuliny (NPH inzulin) mnohem nižší. Při léčebném postupu „treat‑to‑target“ s cílem dosáhnout glykémii nalačno kolem 5,5 mmol/l, lze pozvolnou titrací dávky bazálního inzulinu dospět během několika týdnů k výrazně lepší kompenzaci diabetu, aniž by došlo k výskytu hypoglykemických příhod. Recentním důkazem o bezpečnosti inzulinových analog při jejich adekvátní titraci na základě pravidelného selfmonitoringu glykémie jsou výsledky studie ORIGIN, která primárně zkoumala kardiovaskulární bezpečnost inzulinu glargin.
Závěrem bych chtěl zdůraznit, že volba adekvátní léčebné strategie s přihlédnutím na možné riziko hypoglykémie a její důsledky pro konkrétního pacienta patří mezi nejdůležitější prvky současné péče o pacienty s diabetem 2. typu. Je potřeba pečlivě zvažovat a přehodnocovat přínos, resp. riziko, které s sebou nese zvolený léčebný postup, a to nikoli pouze jednou – při zahájení léčby, ale opakovaně v průběhu celého pacientova života s diabetem.
Zdroj: Medical Tribune