Antidepresivum agomelatin

SOUHRN

Agomelatin je prvním antidepresivem ze skupiny MASSA (Melatonin Agonist and Selective Serotonin Antagonist) s novým mechanismem účinku. Je agonistou receptorů MT1 a MT2, antagonistou receptorů 5-HT2C a jeho antidepresivní účinek je zřejmě zprostředkován resynchronizací cirkadiánních rytmů. Agomelatin prokázal svou účinnost v porovnání s placebem, SSRI i SNRI v léčbě depresivní poruchy a působí i anxiolyticky. Agomelatin má rychlý nástup účinku, účinkuje u mírných, středně těžkých i těžkých depresivních epizod a je velmi dobře snášen.

Klíčová slova: agomelatin / léčba deprese / antidepresivum / melatonin / serotonin

SUMMARY

Agomelatine is the first molecule from the new group of antidepressant MASSA (Melatonin Agonists and Selective Serotonin Antagonist) with a new mechanism of action. Agomelatine is MT1 and MT2 agonist and 5-HT2C receptor antagonist and its antidepressant eff ect is probably mediated by resynchronization of circadian rhythms. Agomelatine proved its efficacy in the treatment of depression in comparison to placebo, SSRIs and SNRIs, and has also anxiolytic properties. Agomelatine has a rapid onset of action, is effective for mild, moderate and severe depressive episodes and is well tolerated.

Key words: agomelatine / treament of depression / antidepressant / melatonin / serotonin

ÚVOD

Antidepresiva patří k nejčastěji předepisovaným farmakům, podobně jako antihypertenziva, antacida, hypolipidemika či antiartrotika Přispívá k tomu fakt, že deprese se řadí mezi pět nejčastějších onemocnění, která podstatně snižují pracovní schopnost pacientů, invalidizují je nebo vedou k předčasnému úmrtí.

Podstata účinku prakticky všech skupin antidepresiv spočívá ve zlepšení neurotransmise monoaminů (serotoninu, noradrenalinu, dopaminu) v CNS, která je u deprese narušena. Cílem farma koterapie deprese je tedy posílení mono aminergní transmise mezi neurony, čehož lze teoreticky dosáhnout snížením zpětného vychytávání ze synaptické štěrbiny do presynaptického vlákna, snížením metabolické degradace monoaminů, posílením jejich syntézy nebo i přímým ovlivněním příslušných receptorů. V dnešní době je po padesáti letech psychofarmakologické éry k dispozici více než 40 různých antidepresiv s různými mechanismy působení a s částečným odlišným účinkem na jednotlivé příznaky a různými nežádoucími projevy.

Rozmanitost antidepresiv poskytuje možnosti ovlivnění nejen různých klinických forem deprese (melancholická, úzkostná, sezónní, chronická, bipolární, atypická, se somatickými rysy) a úzkostných poruch, ale i možnost korekce psychiatrické symptomatologie provázející řadu somatických onemocnění (anxieta, poruchy spánku, algické syndromy, nepříznivé osobnostní změny aj.). Správná volba antidepresiva patří ke klíčovým momentům úspěšné terapie. Měla by podléhat pečlivé rozvaze nad klinickým stavem pacienta, somatickou komorbiditou a souběžnou farmakoterapií.

FARMAKODYNAMIKA A FARMAKOKINETIKA AGOMELATINU

Agomelatin (Valdoxan) je melatoninergním agonistou (receptorů MT1 a MT2) a antagonistou serotoninergních 5-HT2C receptorů. Valdoxan nemá vliv na zpětné vychytávání monoaminů a nevykazuje afi nitu vůči α- nebo β-adrenergním, histaminergním, cholinergním, dopaminergním ani benzodiazepinovým receptorům. Agomelatin specifi cky zvyšuje noradrenergní a dopaminergní neurotransmisi v přední kůře mozkové a nezvyšuje extracelulární koncentrace serotoninu.

Absorpce agomelatinu z trávicího traktu je dobrá a rychlá, maximální koncentrace v séru je dosaženo za 0,75–1,5 hodiny. Agomelatin se váže na plazmatické bílkoviny z 90–94 %, jeho průměrný vylučovací poločas je 1,4 hodiny, tedy riziko předávkování je mizivé.

POSTAVENÍ AGOMELATINU MEZI JINÝMI ANTIDEPRESIVY

Mnohá třídění léčivých přípravků či rozdělení do skupin bývají umělá a slouží především k lepší orientaci ve složitější či rozsáhlejší problematice. Nejinak je tomu v psychiatrii, kdy systém tzv. „generací“ odráží jednak chronologii vývoje anti depresiv, jednak do jisté míry selektuje jednotlivá antidepresiva podle mechanismu účinku na receptorové úrovni. Z „generačního“ pohledu pak můžeme pro konkrétní antidepresivum částečně odvodit jeho míru účinnosti, indikace, charakter a frekvenci nežádoucích účinků a další proměnné. Mezi I. generaci řadíme dnes již klasická antidepresiva s tricyklickou strukturou (tricyklická anti depresiva, TCA). Objev antidepresivního působení TCA byl náhodný, další generace antidepresiv – heterocyklika (II. generace), specifi cké inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (specifi c serotonin reuptake inhibitors, SSRI) patřící již do III. generace – byly vyvíjeny cíleně. Ke IV. generaci můžeme řadit anti depresiva s tzv. duálním působením – inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (Serotonin Norepinephrin Reuptake Inhibitor, SNRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a dopaminu (Dopamin Norepinephrin Reuptake Inhibitor, DNRI). Pátá generace je ve vývoji. Mimo tuto základní linii antidepresiv stojí antidepresiva, jejichž „technologií“ antidepresivního působení je přímé ovlivnění receptorů nebo inhibice enzymů degradujících neuromediátory. Postavení agomelatinu mezi jinými antidepresivy ukazuje tabulka 1.

 SROVNÁNÍ ÚČINNOSTI S JINÝMI ANTIDEPRESIVY

Agomelatin prokázal účinnost na široké spektrum depresivních symptomů v léčbě pacientů trpících mírnou, středně těžkou i těžkou depresí. Při přímém srovnání byla antidepresivní účinnost srovnatelná nebo vyšší než u srovnávaných antidepresiv (venlafaxin, sertralin, paroxetin, fluoxetin).

Antidepresivní účinnost Valdoxanu byla doložena vysokým procentem pozitivních odpovědí na léčbu v časných fázích léčby. Nástup účinku je odlišný od stávajících antidepresiv a charakterizuje jej plynulý nástup účinku bez skokových změn. Depresivní porucha je často pojena s narušením spánku, jeho architektury i efektivity. Agomelatin, vzhledem ke svému mechanismu působení, obnovuje fyziologický rytmus fází spánku, prodlužuje délku pomalovlnného spánku bez negativního vlivu na trvání REM fáze spánku a na rozdíl od jiných antidepresiv nemá sedativní účinek.

INDIKACE

Agomelatin je schválen pro léčbu depresivních epizod u dospělých.

Možnosti podávání agomelatinu v jiných indikacích

Agomelatin byl také sledován v léčbě sezónní afektivní poruchy, jeho účinek byl patrný již po dvou týdnech podávání, kdy redukoval příznaky deprese, remise onemocnění dosáhlo 70,3 % z 37 nemocných. 

Vzhledem k tomu, že agomelatin potlačuje úzkostné projevy, byl jeho účinek sledován i u pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou. Po 12 týdnech léčby dosáhlo zlepšení 66,7 % z celkového počtu 121 nemocných.

Agomelatin by se v budoucnu mohl významněji uplatnit v léčbě bipolární afektivní poruchy, protože u pacientů s depresivní poruchou nevyvolával přesmyky do mánie. Agomelatin byl jako přídatná léčba k lithiu nebo vaplroátu sledován u malých souborů pacientů (n = 14 resp. n = 7).

Zlepšení bylo dosaženo u 78,6 %, resp. 85,7 % nemocných.

DÁVKOVÁNÍ

Agomelatin se obvykle podává se v jedné večerní dávce 25 mg (1 tableta). Dávku není potřeba titrovat, ale pokud po dvou týdnech podávání nedosáhneme požadovaného zlepšení, lze ji zvýšit na 50 mg denně. Minimální doba léčby agomelatinem trvá stejně jako u jiných anti depresiv dle příslušných doporučení České psychiatrické společnosti ČLS JEP.

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

V klinických studiích i v reálné praxi bylo pozorováno relativně málo nežádoucích účinků vyvolaných agomelatinem. Agomelatin totiž nemá nežádoucí účinky, které zásadně ovlivňují zejména dlouhodobou adherenci pacientů k léčbě, tj. neovlivňuje sexuální funkce ani nevede ke zvyšování tělesné hmotnosti. Náhlé přerušení terapie agomelatinem není, díky specifi ckému mechanismu účinku, spojeno s výskytem syndromu z vysazení. 

Agomelatin neovlivňuje krevní tlak ani puls a neovlivňuje délku QTc intervalu. Gastrointestinální nežádoucí účinky jsou častější při terapii SSRI – paroxetinem, fluoxetinem, sertralinem, a téměř dvojnásobné při léčbě venlafaxinem než při léčbě agomelatinem.

V klinických studiích bylo u malého množství pacientů léčených agomelatinem pozorováno zvýšení aktivity sérových aminotransferáz (ALT, AST), toto zvýšení nebylo oproti signifikantní placebu. Při zahájení léčby agomelatinem by měla být pacientům koncentrace aminotransferáz zkontrolována nejlépe laboratorními testy během prvních tří týdnů léčby. Opatrnosti je třeba při podávání Valdoxanu pacientům se zvýšenými hodnotami aminotransferáz před léčbou. Pokud koncentrace sérových koncentrací ALT/AST dosáhnou v průběhu léčby více než trojnásobku horního limitu normálního rozmezí, měla by být terapie agomelatinem ukončena.

Zvýšení aktivity aminotransferáz nebylo spojeno s žádnými klinickými obtížemi. Po vysazení agomelatinu se koncentrace transamináz v séru obvykle vrátily k normálním hodnotám. Mezi rizikové faktory také patří konzumace alkoholu, léčba hepatotoxickými léky a poškození jater v anamnéze.

AGOMELATIN U SPECIFICKÝCH POPULACÍ

Agomelatin se nedoporučuje podávat dětem a adolescentům, protože u této populace nebyl sledován. Podle souhrnu údajů o přípravku je doporučena opatrnost i u pacientů starších 65 let, ale existují práce potvrzující účinnost a dobrou snášenlivost agomelatinu právě u populace starší 65 let (Krombholz).

ZÁVĚR

Agomelatin je antidepresivem s novým mechanismem účinku. Je agonistou receptorů MT1 a MT2 a antagonistou receptorů 5-HT2C. Účinek agomelatinu na resynchronizaci chronobiologických rytmů zprostředkovává antidepresivní a také anxiolytický účinek. Agomelatin prokázal svou účinnost jak v porovnání s placebem, tak i v porovnání s antidepresivy typu SSRI a SNRI v léčbě depresivních poruch. Agomelatin má relativně rychlý nástup účinku, vysokou míru adherence k léčbě danou pravděpodobně kombinací účinnosti a dobré snášenlivosti a upravuje poruchy spánku u pacientů s depresí. Agomelatin byl neměl být podáván pacientům s poruchou jaterních funkcí pro možný výskyt elevace jaterních enzymů.

Agomelatin se podává v jedné večerní dávce, obvykle jedna tableta, tj. 25 mg agomelatinu. Klinické zkušenosti naznačují, že může být s úspěchem kombinován s antidepresivy jiných skupin. Prospěšnost agomelatinu byla ověřena také v léčbě generalizované úzkostné poruchy, očekává se přínos i v léčbě dalších úzkostných poruch. Údaje týkající se léčby dětí a adolescentů nemáme k dispozici, omezené jsou údaje pro léčbu pacientů starších 65 let, ale zde se jeho podávání jeví jako výhodné.

LITERATURA

1. Bourin M, Mocaer E, Porsolt R. Antidepressant-like activity of S 20098 (agomelatine) in the forced swimming test in rodents: involvement of melatonin and serotonin receptors. J Psych Neurosci 2004;29:126–133.

2. EMEA-CHMP Assessment Report for Valdoxan; Procedure No. EMEA/H/C000915; www.emea.europa.eu

3. Kasper S, Hajak G, Wulff K, et al.Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle and depressive and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind comparison with sertraline. J Clin Psychiatry 2010;71:109–120.

4. Švestka J. Psychofarmaka (antipsychotika, antidepresiva, anxiolytika, tymoprofylaktika, hypnotika, psychostimulancia, neuroprotektiva). In: Höschl C, Libiger J, Švestka J (eds). Psychiatrie. 2. dopl. oprav. vyd. Praha: Tigis, 2004:695 –746.

5. Loo H, Hale A, D’Haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002;17:239–247.

6. Svestka J. Sleep deprivation therapy. Neuro Endocrinol Lett 2008;29(Suppl1):65–92.

7. Pjrek E, Winkler D, Konstantinidis A, et al. Agomelatine in the treatment of seasonal aff ective disorder. Psychopharmacol (Berl) 2007;190:575–579.

8. Stein DJ, Ahokas AA, de Bodinat C. Effi cacy of agomelatine in generalized anxiety disorder: a randomized, double- blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2008;28:561–566.

9. Montgomery SA, Kennedy SH, Burrows GD, et al. Absence of dicontinuation symptoms with agomelatine anod occurence discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, double.blind, placebo-controlled discontinuation study. Int Clin Psychopharmacol

10. Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007;68:1723–1732.

11. Souhrn údajů o přípravku Valdoxan; Registr. číslo EU/1/08/499/001-008, datum poslední revize textu 9/2011.

Zdroj: Medicína po promoci