Antibiotická rezistence v populaci vybraných běžných patogenů

Velkým nebezpečím, které hrozí antibiotické éře, je kombinace nepříznivých okolností – vysoká koncentrace rezistence významných patogenů, nerovnoměrný přístup k novým antibiotikům a pokles počtu farmakoterapeutických firem zabývajících se vývojem antiinfekčních přípravků. Světová zdravotnická organizace dospěla v roce 1997 na konferenci v Berlíně k názoru, že rostoucí odolnost bakterií vůči antibiotikům je závažná zdravotní hrozba mezinárodního významu. Týká se to především vyspělých zemí s enormní spotřebou antibiotik. Podstatně menší vliv se přičítá užívání antibiotik v rozvojových zemích a používání antibiotik v krmivech pro zvířata.

Existence rezistentních bakterií zasahuje především rizikové skupiny pacientů s vysokou vnímavostí k infekci (nemocní na JIP, onkologičtí pacienti, pacienti po transplantaci apod.). Vzestup odolnosti bakterií vůči antibiotikům zvyšuje nemocnost i úmrtnost, vede k nárůstu nákladů na zdravotní péči a prodlužuje dobu hospitalizace.

Významným faktorem podílejícím se na narůstající rezistenci bakterií vůči antibiotikům v posledních desetiletích je nevhodná preskripce. Údaje se sice rozcházejí dle různých pramenů, v každém případě však dosahují závratných čísel – desítek procent nevhodně indikovaných antibiotik. Smutné je, že výsledek nejrůznějších aktivit v řešení této problematiky je zatím naprosto neuspokojivý. V preskripci antibiotik existují rozdíly lokální i v mezinárodním měřítku, které svědčí o variabilitě zvyků a praktik v antibiotické léčbě. Zajímavá a do jisté míry potěšující je právě existence až řádových rozdílů v procentu rezistentních kmenů při srovnání údajů z jednotlivých zemí. Tato skutečnost totiž zřejmě signalizuje odlišný, a tedy i rozumnější přístup k antibiotické terapii v některých regionech. Otázku optimální antibiotické terapie nelze zužovat na problém ambulantní nebo nemocniční praxe. Tyto dvě složky jsou spolu nerozlučně provázány. Tak jako z nemocnice pronikne občas rezistentní nosokomiální kmen do komunity, tak i opačně může oslabeného jedince v nemocnici ohrozit komunitní kmen.

Povšimněme si ještě jedné skutečnosti – poněkud opomíjeného postavení nemocného, případně jeho rodinných příslušníků v této složité situaci. Např. v jedné recentní americké studii se uvádí, že 87 % lidí z více než 5 000 dotázaných z devíti zemí si myslí, že antibiotika jsou schopna rychle vyléčit běžné infekce dýchacích cest, které jsou většinou virové etiologie. Není proto překvapivé, že postižení těmito infekcemi či jejich příbuzní se dožadují antibiotické léčby. A lékaři tomuto tlaku často podlehnou.

MRSA

Stafylokoky patří mezi nejčastější kolonizující bakterie tělesného povrchu člověka. Onemocnění vyvolaná těmito původci nejsou vzácná, neboť existuje řada okolností, které dovolují mikroorganismu dosti často pronikat do tkání. Jsou to vlastnosti mikrobiálního agens, jako je schopnost adherence, tvorba substancí, které oddalují mobilizaci lokálních obranných mechanismů, působení toxinů a jiné. K diseminaci většího množství kmenů vzdušnou cestou dochází z povrchu těla deskvamací kůže. To přispívá ke kontaminaci nemocničního prostředí. Patogenním působením je znám především Staphylococcus aureus. Zlatý stafylokok je odpovědný asi za 70 % infekcí měkkých tkání člověka. Ještě významnější jsou hluboké či generalizované infekce, pneumonie, osteomyelitidy (studie z posledních let svědčí o přesunu nejvýznamnější lokalizace z dlouhých kostí na obratle), sepse, endokarditidy, purulentní meningitidy.

Antibiotická rezistence provází již desítky let i stafylokoky. Tyto mikroorganismy nejvíce „profitují“ z širokého používání moderních cefalosporinů a chinolonů. Methicilin‑rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA) je rozšířen ve všech částech světa. Na jednotkách intenzivní péče způsobuje zřejmě vyšší mortalitu než vankomycin‑rezistentní enterokoky. Narůstá incidence infekcí vyvolaných MRSA, multirezistence těchto kmenů i snadné šíření vně nemocnic.

Postavení koaguláza‑negativních stafylokoků, zvláště Staphylococcus epidermidis, se změnilo v posledních desetiletích z bakterie avirulentní, komensální, považované za kontaminanta bakteriálních kultur, do pozice patogenu hrajícího roli v řadě humánních infekcí. V současné době je agens nejčastěji spojováno s nosokomiálními nákazami na jednotkách intenzivní péče a u nemocných s implantáty. Nejzávažnější je skutečnost, že laboratorní odpověď nemusí vždy poskytovat obraz závažné bakteriální infekce.

České studie potvrzují znepokojivě rostoucí trendy antibiotické rezistence (SZÚ Praha). Průměrná rezistence S. aureus k léku volby oxacilinu se dle údajů ECDC pohybuje v ČR v letech 2008 až 2010 okolo 14 % (informační systém FN Hradec Králové uvádí u kmenů S. aureus číslo 8,1 % v roce 2011 proti 6,7 % v roce 2009; avšak z celkového počtu 76 pozitivních hemokultur s nálezem zlatého stafylokoka bylo potvrzeno 12 nálezů MRSA, tj. 15,8 %). Rezistence k oxacilinu u S. aureus predikuje vysokou pravděpodobnost současné multirezistence k fluorochinolonům, makrolidům a aminoglykosidům (96,7 %, 93,3 %, resp. 66,7 %). MRSA je mezi izoláty Staphylococcus aureus nejvýznamnějším etiologickým agens vyvolávajícím infekce v souvislosti se zdravotní péčí; platí to po celém světě. V prvním desetiletí tohoto století udávalo devět z 28 států, především jižní Evropy, ale také Velká Británie a Irsko proporci MRSA na úrovni 25 i více procent. Mnohem lépe je na tom severní část Evropy – koncentrace zůstává pod pěti procenty. Zvýšený trend pozoruje pouze Portugalsko, zatímco devět zemí udává klesající tendenci, mj. i výše zmíněná Velká Británie. Nicméně ve třetině zemí zůstává podíl MRSA stále nad 25 procent.

Stejně jako pro diagnostiku i pro léčbu platí již dlouhá léta určitá pravidla kombinující chirurgickou léčbu s konzervativní. Antibiotikem volby pro infekce vyvolané MRSA je vankomycin, ev. teikoplanin. Novější protistafylokoková antibiotika se uplatňují v léčbě terapeuticky svízelných infekcí způsobených multirezistentními grampozitivními bakteriemi, resp. jako hodnotná alternativa glykopeptidů; je však nutno monitorovat jejich stav citlivosti. Pouhé několikaleté používání nových antibiotik, např. linezolidu, ukázalo, že ani jim se riziko vzniku rezistence nevyhne.

Recentní studie prokázaly, že rozhodující roli vzhledem k možným následkům infekce má T‑buňkami zprostředkovaná odpověď vůči stafylokokovým superantigenům. Tyto poznatky vedou experty k hledání nových strategií v léčbě a prevenci stafylokokových infekcí.

Rezistentní pneumokoky

Streptococcus pneumoniae je do dnešních dnů nejzávažnějším patogenem dýchacích cest. Vyvolává široké spektrum onemocnění, od běžných chorob, jako je středoušní zánět či sinusitida, až po invazivní onemocnění s vážnou prognózou, např. mastoiditidu, pneumonii, sepsi nebo meningitidu. Infekce může postihnout i peritoneum, klouby, endokard, žlučové cesty. Streptococcus pneumoniae kolonizuje nosohltan i u zdravých osob a je ho možné izolovat u 5 až 10 % zdravých dospělých a 20 až 40 % dětí. Přenos se děje kapénkovou cestou. U nemocných s cirhózou, po splenektomii nebo s hemoglobinopatiemi je velké riziko sepse. Incidence pneumokokových bakteriémií je nejvyšší u dětí do 2 let a u dospělých nad 50 let. Problémem začíná být léčba komunitních pneumonií a dalších respiračních infekcí způsobených penicilin‑rezistentními pneumokoky, kde se objevují rezistence i vůči dalším beta‑laktamovým a makrolidovým antibiotikům.

Z klinického pohledu stojí za pozornost, že ne vždy je přítomnost rezistence spojena se závažnějším průběhem nemoci, což je evidentní u nejčastější rezistence pneumokoků vůči penicilinu a cefalosporinům. Rezistence vůči penicilinu se u nás poměrně stabilizovala. Z vyšetřených 178 kmenů pneumokoků (SZÚ Praha) bylo 12 kmenů (6,7 %) k penicilinu rezistentních, z toho polovina byla intermediárně (MIC 0,125 až 1 mg/l) a polovina vysoce rezistentních (MIC ≤ 32 mg/l). Informační systém FN Hradec Králové uvádí 1,8 % rezistentních pneumokoků vůči penicilinu, převážně z dolních dýchacích cest (v roce 2009 je uváděna 0). V USA dosahuje rezistence Streptococcus pneumoniae 9 %, ale např. ve Španělsku již kolem 18 procent. Rezistence vůči penicilinu se často druží s rezistencí vůči makrolidům.

Výskyt penicilin‑rezistentních kmenů S. pneumoniae dle údajů ECDC se v Evropě liší. Většina zemí severní Evropy vykazuje koncentraci pod pět procent. Na opačné straně jsou země jižní a východní Evropy s koncentrací penicilin‑rezistentních pneumokoků vyšší než 25 procent. Za pozornost stojí i údaje o erytromycin‑rezistentních kmenech pneumokoků – až nad 25 procent. Česká republika se řadí k zemím s nejnižší úrovní – pod pět procent. Duální rezistence na obě vykazovaná antibiotika zůstává pod 5 % zhruba v polovině evropských zemí.

Přesto lékem volby pro infekce způsobené pneumokoky zůstává penicilin. U závažnějších invazivních infekcí je však třeba mít ověřenou citlivost inkriminovaného agens vůči penicilinu. V léčbě infekcí horních dýchacích cest způsobených pneumokoky je pro výhodnou farmakokinetiku a farmakodynamiku vhodnou alternativou amoxicilin. V rutinní léčbě infekcí způsobených pneumokoky však jsou tato antibiotika často nahrazována alternativními makrolidy, k nimž velmi rychle vzrůstá rezistence. K nárůstu došlo především při nesprávné preferenci makrolidů v léčbě angín a nasofaryngitid. Rezistence pneumokoků vůči fluorochinolonům jsou relativně závažné a vznikají při častém podávání především běžných přípravků (ciprofloxacin, ofloxacin) a častěji v domech sociální péče. Současná pneumologie citelně postrádá volnější přístup k tzv. antipneumokokovým fluorochinolonům (moxifloxacin, gatifloxacin, částečně levofloxacin), které při racionálním podávání zkracují dobu léčby pneumonií.

Zdá se, že problém rezistentních pneumokoků se nemusí týkat jen penicilinu a situace in vitro. V jedné z recentních prací íránských autorů je popsána kasuistika 60letého muže s pneumokokovou meningitidou, u kterého selhala terapie ceftriaxonem přes citlivost izolovaného kmene in vitro (0,016 μg/dl). Pacient je dle autorů prvním nemocným, jenž přes in vitro citlivost neodpověděl na léčbu ceftriaxonem, dokonce ani ne na kombinovaný režim s vankomycinem. Teprve přidání rifampicinu vedlo k významnému klinickému zlepšení. V případech infekce vyvolané kmenem citlivým na rifampicin vykazuje kombinace ceftriaxonu s rifampicinem mnohem vyšší baktericidní aktivitu než kombinace ceftriaxonu s vankomycinem nebo trojkombinace s meropenemem. Kombinace s rifampicinem by tedy měla být zvážena při prodlevě terapeutické odpovědi na dosavadní standardní léčbu první volby u pneumokokové meningitidy vyvolané penicilin‑rezistentním agens.

Problém rezistence Haemophilus influenzae

Na rozdíl od výše uvedených bakterií (a dalších, např. rezistentních gramnegativních tyček) je rezistenci hemofilů vůči antibiotikům věnována podstatně menší pozornost. Např. informační systém FN Hradec Králové neuvádí v roce 2011 data ohledně rezistence H. influenzae.

Celkem je známo asi 20 druhů hemofilů, z nichž v humánní patologii zaujímá první místo Haemophilus influenzae. Je běžnou součástí flóry dýchacích cest člověka. Spektrum infekcí vyvolaných tímto agens je pestré. Neopouzdřené kmeny se nazývají netypovatelné a vyvolávají většinou jen lokální infekce. Před zavedením povinného očkování byl opouzdřený kmen Haemophilus influenzae b (Hib) hlavním původcem hemofilových závažných onemocnění. Nejtěžší jsou invazivní infekce u batolat a předškolních dětí – epiglottitida a purulentní meningitida, byť vzácné po zavedení plošné vakcinace proti H. influenzae typu b. Další spektrum chorob se zásadně neliší od výše uvedeného přehledu pneumokokových infekcí. Výjimečně vyvolá Haemophilus influenzae b i onemocnění, u kterého by asi většina lékařů nečekala tuto etiologii. Příkladem může být recentní kasuistika z jihovýchodní Asie. Tam 44letý dosud zdravý muž dostával intramuskulární injekce paracetamolu v oblasti pravé hýždě pro febrilní respirační onemocnění. Febrilní stav přetrvával i po třetí injekci – diagnostikována nekrotizující fasciitida pravé dolní končetiny. Po opakovaných chirurgických zákrocích a podávání antibiotik – ceftazidim, ciprofloxacin, klaritromycin s potvrzenou citlivostí vyvolávajícího agens – se pacient uzdravil během dvou týdnů.

Po zavedení rutinní vakcinace došlo v České republice k významnému poklesu celkové nemocnosti Hib invazivních onemocnění. Nelze však vyloučit, že se budou vyskytovat častěji infekce vyvolané kmeny Hi non‑b včetně sepse, meningitidy a pneumonie.

Rezistence kmenů H. influenzae k ampicilinu a chloramfenikolu nepřesahuje 10 procent. Rozdíly v regionech však jsou v několikanásobcích. Téměř výlučně se jedná o kmeny produkující beta‑laktamázu. Rezistence k ampicilinu je trvale nejvyšší u dětí ve věku do dvou let.

Úroveň antibiotické rezistence celkem dobře koreluje přímo úměrně se spotřebou antibiotik. Množství definovaných denních dávek antibiotik na tisíc obyvatel a den se v evropských zemích liší více než dvojnásobně (11,0 až 28,5). Je významně nižší, až na malé výjimky, v zemích severní Evropy. Česká republika se objevuje ve střední třetině evropských zemí. Tato čísla potvrzují oprávněnost snahy expertů o snížení spotřeby antibiotik; jinak řečeno opakované výzvy k racionálnímu používání antibiotik nejsou frázemi, ale naopak ukazují nejvýznamnější prostředek proti narůstající antibiotické rezistenci.

Zdroj: Medical Tribune