Antenatální kortikosteroidy: příliš časně a příliš často?

První studie

Antenatální podávání kortikoidů se datuje od náhodného nálezu profesora sira Grahama Ligginse z Aucklandské univerzity, který učinil před 40 lety.1 Pozoroval, že exogenní podání kortikoidů indukuje porod u ovcí a zlepšuje postnatální přežití plodů, a to urychlením plicní maturace. Na základě tohoto pozorování byla provedena první randomizovaná kontrolovaná studie, ve které byly kortikosteroidy podány těhotným ženám.

O čtyři roky později Liggins a Howie zaznamenali nižší výskyt syndromu respirační tísně u předčasně narozených novorozenců matek, jimž byly podány kortikoidy, v porovnání se skupinou dostávající placebo (9 % vs. 25,8 %).2 Největší přínos znamenaly kortikoidy pro novorozence narozené 2. až 7. den po terapii (3,6 % vs. 33,3 %) a mezi 26. a 32. gestačním týdnem (11,8 % vs. 69,6 %).

V polovině 90. let minulého století Cochrane databáze shromáždila 18 kvalitních, randomizovaných studií kontrolovaných placebem, které sledovaly účinnost podání jedné dávky kortikosteroidů ženám ohroženým předčasným porodem. Metaanalýza těchto studií ukázala, že tato léčba snižuje výskyt syndromu respirační tísně u všech nezralých novorozenců a v podskupině narozené před 30. gestačním týdnem. Z podání kortikoidů nejvíce těžili novorozenci mužského i ženského pohlaví narození první až sedmý den po terapii. Navíc, jediná dávka kortikoidů snižuje riziko neonatálního úmrtí a intraventrikulárního krvácení. Neméně důležitý je i fakt, že léčba není spojena se žádnými závažnými riziky pro matku ani pro plod.

NIH přebírá vedení

Přes zjevné výhody této léčby si porodníci na podávání kortikoidů dlouho nemohli zvyknout. Aby lékaře pobídly k používání nové metody léčby u ohrožených těhotenství, Národní instituty zdraví (National Institute of Health – NIH) uspořádaly v roce 1994 konferenci zabývající se vlivem kortikoidů na perinatální výsledky.4 Závěr konference zněl: kortikoidy snižují neonatální mortalitu, výskyt syndromu respirační tísně a intraventrikulárního krvácení, a to zejména u porodů mezi 24. a 34. týdnem gestace. Výbor odborníků také prohlásil, že největší efekt má léčba po 24 hodinách. Interval kratší než 24 hodin může vést k lepším perinatálním výsledkům. Konferenční výbor vydal tato doporučení:

■ Kortikosteroidy by měly být podány všem pacientkám mezi 24. a 34. gestačním týdnem, které jsou ohroženy předčasným porodem bez ohledu na etnikum či pohlaví plodu nebo dostupnost následné surfaktantové terapie, pokud nejsou přítomny kontraindikace léčby.

■ Léčba se skládá ze dvou 12mg dávek betamethasonu podaných intramuskulárně po 24 hodinách nebo ze čtyř 6mg dávek dexamethasonu podaných intramuskulárně po 12 hodinách.

■ Optimálního účinku je dosaženo za 24 hodin po zahájení léčby a trvá sedm dnů.

■ Terapie kortikosteroidy by měla být použita v případech předčasného odtoku plodové vody u nezralých gravidit (pPROM) nejméně před 30. až 32. týdnem bez klinických příznaků chorioamnionitidy, a to kvůli vysokému riziku intraventrikulárního krvácení.

Opakované podávání kortikosteroidů

Doporučení NIH měla žádoucí dopad. Nastal raketový vzestup používání kortikoidů k urychlení maturace plic plodu.5,6 Obavy, že přínos léčby trvá pouze sedm dnů, vedly stále více a více lékařů k tomu, aby u rizikových pacientek kúru kortikoidů každý týden opakovali. Pacientkám s vysokým rizikem předčasného porodu, například ženám s mnohočetným těhotenstvím, začali někteří lékaři dokonce kortikoidy podávat profylakticky. A pak, na vrcholu této „terapeutické nevázanosti“, se začaly objevovat zprávy pediatrických společností o významně vyšším výskytu neurologických abnormalit, včetně například mozkové obrny, u dětí, jimž byl za účelem prevence chronického plicního onemocnění podáván dexamethason (OR 4,6; 95% IS 1,3–21,7).Několik studií na zvířecích modelech také prokázalo, že opakované podávání kortikosteroidů vedlo k narušení cerebrální myelinizace, plicního růstu a architektury, rozvoje retiny, počtu renálních glomerulů, počtu buněk pankreatických ostrůvků a k poruchám funkce hypothalamo-hypofyzární osy. Ještě daleko hrozivější byly zprávy ze studie Frenche a spol., kteří po tři roky sledovali děti, exponované kortikoidům. Mnohorozměrová analýza ukazála, že opakované kúry vedly k redukci porodní hmotnosti až o 9 % a obvodu hlavy až o 4 %. Vyburcovány zprávami, že opakované podávání kortikoidů může vést k poškození plodu, NIH uspořádaly v roce 2000 druhou konferenci. Výbor konference uzavřel, že v literatuře lze nalézt nezpochybnitelné důkazy o účinnosti jedné kúry kortikoidů, které podporují používání této terapie u žen s ohroženým těhotenstvím, a to v dávce a v intervalech specifikovaných v roce 1994. Tyto důkazy ale nejsou dostatečně silné, aby podpořily rutinní používání opakovaných dávek kortikoidů nebo jejich profylaktické podávání.

Brzy poté Guinn a spol. publikovali výsledky první randomizované kontrolované studie, která se zabývala srovnáním jednorázového a opakovaného (v týdenním intervalu) podání kortikoidů ženám ohroženým předčasným porodem.10 Zjistili, že každotýdenní podávání kortikoidů zkracuje časové období mezi první terapií a porodem, ale nemá žádný vliv na souborný index perinatální morbidity. Zajímavé je zjištění autorů této studie, že u novorozenců porozených před 28. gestačním týdnem snížilo každotýdenní podávání kortikoidů prevalenci závažného syndromu dechové tísně na 27 % a výskyt sdružené perinatální morbidity na 20 % (p < 0,03). Podobné nálezy se objevily i v sekundární analýze týchž informací o ženách s těhotenstvím ohroženým předčasným odtokem plodové vody, kterou provedli Lee a spol.11 Tato studie ukázala, že u novorozenců porozených před 28. gestačním týdnem každotýdenní podávání kortikoidů snížilo výskyt závažného syndromu dechové tísně ze 100 % na 26,5 % (p < 0,001)! Všechny tyto nálezy dohromady naznačují, že opakované dávky kortikoidů mohou být prospěšné pro podskupinu novorozenců narozených před 28. týdnem gravidity.

Docela nedávno Wapner a spol. publikovali výsledky klinické studie sledující ženy ohrožené předčasným porodem mezi 23. a 32. gestačním týdnem, které dostaly jednu kúru kortikoidů před sedmi až deseti dny. Tyto ženy byly poté randomizovány do dvou skupin. Jedna pokračovala v opakovaných kúrách kortikoidů v týdenních intervalech, zatímco druhá skupina dostávala placebo. Vypozorovali, že opakované kúry kortikoidů významně snižují potřebu podání surfaktantu, zavedení mechanické ventilace a výskytu pneumothoraxu v porovnání s placebovou skupinou. Nebylo však dostatečně průkazné, že by opakované dávky kortikoidů vedly k významně nižšímu sdruženému indexu perinatální morbidity (kombinace akutního a chronického plicního onemocnění, poranění mozku a perinatálního úmrtí) (9,1 % vs. 8,0 %; RR 0,88 [95% IS 0,49–1,57]). Zatímco mezi těmito skupinami nebyl zaznamenán žádný podstatný rozdíl v průměrné porodní váze nebo v obvodu hlavy, ve skupině s opakovanými kúrami kortikoidů bylo více novorozenců s porodní hmotností menší než 10. percentil (23,7 % vs. 15,3 %; p = 0,02). U skupiny, u které byla kúra kortikoidů opakována čtyřikrát nebo víckrát, došlo k významné redukci hmotnosti.
...

Komentář

Autor: MUDr. Tomáš Binder, CSc.

Stupeň závažnosti syndromu respirační tísně (respiratory distress syndrome, RDS) nedonošeného novorozence je jedním z rozhodujících faktorů, který zásadním způsobem ovlivňuje poporodní intenzivní neonatologickou péči. Jeho co nejúčinnější a co možná nejšetrnější zvládnutí je nejdůležitějším úkolem v časných fázích této péče. Rozhoduje o výskytu dalších komplikací, které jsou zásadní pro další vývoj novorozence. V prvé řadě je nutné jmenovat intraventrikulární krvácení (IVH), které ovlivní neuropsychický vývoj dítěte, a dále rozvoj bronchopulmonální dysplazie (BPD) a retinopatie (retinopathia of prematurity, ROP). Posledně dvě jmenované patologie jsou v přímé souvislostí s délkou a intenzitou aplikované konvenční umělé ventilace.

Hledání cest k ovlivnění a zvládnutí syndromu respirační tísně se děje v několika rovinách.

1. Prevence v podobě odvrácení předčasných porodů přes veškerý výzkum a aplikaci léčebných schémat dlouhodobě selhává. Incidenci předčasných porodů se nedaří snižovat a ve vyspělých zemích se stále pohybuje v rozmezí 6–8 % všech porodů. Žádné z užívaných tokolytických agens nedokáže odvrátit předčasný porod v průměru ne déle než 48 hodin.

2. Intrauterinní léčba plodu spočívající v podávání léčebných působků, které urychlí maturaci plic plodu v případech hrozícího nebo neodvratitelného předčasného porodu. Bylo zkoušeno více látek, které byly po experimentech opuštěny. Steroidy se ukázaly jako jediné, u nichž bylo prokázáno, že příznivě ovlivňují závažnost RDS.

3. Neonatologická intenzivní péče, která spočívá v podpoře ventilace tak, aby se zajistila dostatečná oxémie. Metody umělé ventilace prodělaly v posledních desetiletích největší pokrok. Vývoj směřuje k využití metod a jejich kombinací, tak by se RDS zvládl v co možná nejkratším čase a co možná nejšetrněji pro samotné plíce novorozence. Rutinně se podává v případě potřeby exogenní surfaktant a konvenční ventilace je kombinována nebo nahrazována v lehčích případech distenzní terapií, v těžkých případech aplikací tryskové ventilace nebo využitím oxidu dusného.

Pro potenciální atestanty z perinatologie a pro zopakování obecně uvádím histopatologii a patofyziologii syndromu respirační tísně.

Histopatologie syndromu respirační tísně

V roce 1970 popsal Gandy nekrózu alveolární epiteliální buňky jako počáteční histologický nález. Ta se vyvine u postiženého dítěte do půl hodiny po porodu. Epiteliální buňky jsou místy odděleny od bazální membrány a na obnažených místech se vytvoří malé záplaty hyalinních membrán. Ve stejnou dobu se objeví intersticiální difuzní edém. Lymfatické cévy jsou rozšířeny fetální plicní tekutinou, která je opožděně odstraňována. Kapiláry sousedící s hyalinními membránami mají zkalený vzhled. U pneumocytů II. typu je velmi málo osmofilních granulací, místy obsahují vakuoly, které způsobují porušení všech lamelárních tělísek. V časných fázích tvoří všechny tyto změny jakousi „záplatu“, ale po prvních několika hodinách se objeví větší extenzivní generalizované utváření membrán v přechodných vývodech a plicních bronchiolech. Po deseti hodinách se v těchto terminálních dýchacích cestách vyvine charakteristická dilatace s výraznou alveolární atelektázou, vyznačenou kongescí interlobulárních sept a rozsáhlými plochami obnaženého epitelu. Dilatované dýchací cesty jsou lemovány dobře vyvinutými hyalinními membránami, které bývají skvrnitě žluté, je-li přítomna průvodní hyperbilirubinémie.

Endoteliální buňky pod hyalinními membránami vykazují jemnou vakuolizaci cytoplazmy. Hyalinní membrány jsou tvořeny koagulovanými plazmatickými bílkovinami, které pronikly na povrch plic přes zničené kapiláry a endoteliální buňky. Vláknitá komponenta membrán se vytvoří z exsudovaného fibrinu. Po 48–36 hodinách věku se epitel začíná hojit. Kubické buňky z nepostižených přechodných vývodů se rozšiřují a začnou se dělit. Buňky se zplošťují a rozestřou se pod hyalinními membránami. U jiných buněk se objeví produkce lamelárních tělísek. Podobá se to procesu buněčné diferenciace v normální plíci při transformaci buněk typu II na buňky typu I. Během tohoto stadia hojení může být surfaktant detekován na povrchu alveolů ve zvyšujícím se množství. Hyalinní membrány jsou odstraňovány pomocí makrofágů a pomocí fibrinolýzy. U novorozence s nekomplikovaným průběhem obyčejně vymizí po sedmi dnech života, paralelně s klinickým uzdravením.
...

Plnou verzi článku najdete v: Gynekologie po promoci 2/2007, strana 15

Zdroj: