Angina pectoris má stále svá tajemství

Angina pectoris je onemocnění známé téměř 250 let, přesto o něm ani dnes nevíme vše. V jeho léčbě se stále převážně uplatňují starší postupy a moderní léky stojí až ve druhé linii. Účastníci sympozia Zaměřeno na srdeční buňky k odhalení tajemství anginy pectoris, které se v srpnu konalo v rámci kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Barceloně, vyzvali ke změně guidelines pro léčbu tohoto onemocnění.

Cílem sympozia podpořeného společností Servier bylo podělit se o nejnovější poznatky o angině pectoris a prozkoumat současnou terapii v každodenní praxi. Diskuse se zaměřila i na optimalizaci léčby se zvláštním důrazem na kombinovanou terapii vedoucí ke zlepšení symptomů pacientů s anginou pectoris.

„Současná odborná doporučení považují ischemickou chorobu srdeční (ICHS) za nejčastější příčinu chronické stabilní anginy, a to do té míry, že pojmy obstrukční onemocnění koronárních tepen a ischemická choroba srdeční jsou často zaměňovány. Avšak značné množství nahromaděných poznatků dnes již tento přístup zpochybňuje. Například víme, že koronární aterosklerotické obstrukce nejsou u pacientů s anginou trvale přítomny, koronární stenóza nemá předvídatelný vliv na perfuzi myokardu a odstranění stenózy není při léčbě anginy důsledně účinné a nemá vliv na prognózu u pacientů s chronickou ischemickou chorobou srdeční. I po tolika letech bádání máme stále co objevovat, stále jsou zde tajemství a řada nedorozumění,“ řekl v úvodu prof. Mario Marzilli, Pisa University Medical School v Itálii.

I když provádění perkutánní koronární intervence (PCI) a aortokoronárního bypassu (CABG) dnes patří ke každodenním revaskularizačním procedurám u pacientů se stabilní anginou, představuje toto onemocnění stále obrovský klinický problém. Ve skutečnosti řada velkých klinických studií ukazuje, že signifikantní část pacientů má i po kompletní úspěšné revaskularizaci myokardu stále problémy.

Postupné odhalování tajemství

Profesor Marzilli je přesvědčen, že veškerá nová zjištění podporují hypotézu, že ischemická choroba srdeční je multifaktoriální syndrom, přičemž koronární stenóza je jen jedním z mnoha mechanismů, které mohou u člověka vyvolat ischémii myokardu. K dalším, často opomíjeným patří záněty, vazospasma, makrovaskulární dysfunkce či endoteliální dysfunkce. Lepší pochopení povahy a prevalence těchto mechanismů by proto mohlo poskytnout základ pro změnu přístupu a terapie u pacientů se stabilní anginou/chronickou ischemickou chorobou srdeční.

Za normálních podmínek získává srdce většinu své energie z β‑oxidace volných mastných kyselin (VMK). Zdravé srdce je však schopno snadno přejít z jednoho substrátu na druhý podle dostupnosti substrátu, stavu výživy a míry fyzické zátěže. Paradoxně při prodloužené a těžké ischémii, i přes vysokou míru produkce laktátu, pokračuje myokard nadále v čerpání většiny své energie (50–70 procent) z β‑oxidace. V této fázi se předpokládá, že oxidace VMK může být škodlivá tím, že při potřebě většího množství kyslíku produkuje méně adenosintrifosfátu (ATP). Právě ten je nejčastějším zdrojem energie živých systémů uvnitř buněk a je i pohonem srdce. Neschopnost produkovat dostatečné množství ATP vede k ischémii a mechanickému selhání srdce, a to dokonce i když jsou jeho substráty k dispozici. Denní obrat ATP v lidském organismu je přitom od šesti do 35 kilogramů.

Vzhledem k těmto metabolickým poruchám mohou farmakologické přístupy zaměřené na změnu rovnováhy metabolismu myokardu hrát při léčbě pacientů s ICHS klíčovou roli. Zde by pak terapeutické intervence zaměřené na posun využívání myokardiálního substrátu směrem k metabolismu glukózy mohly být zvláště prospěšné právě ve vztahu k srdeční účinnosti a symptomům ICHS.

Jak jsme na tom s anginou nyní?

Angina pectoris byla popsána již před téměř 250 lety, přesto i dnes postihuje 3,3 procenta americké a 1,6 procenta světové populace. Nejčastější je její výskyt u černošek (5 %) a u mužů nad 45 let. Nejvíce lidí na toto onemocnění umírá v centrální Asii a na Středním východě. Angina pectoris je nejčastějším projevem ICHS, její včasné podchycení může tedy předcházet závažnějším problémům, jako jsou hospitalizace a úmrtí.

„Je třeba mít stále na mysli, že kardiovaskulární onemocnění, zejména ischemická choroba srdeční a mozková příhoda, jsou primární příčinou úmrtí, celosvětově v jejich důsledku zemře každý třetí. Roční náklady činí 315 miliard amerických dolarů, což znamená každý šestý dolar jdoucí do zdravotnictví. Lepší zvládání těchto onemocnění by nejen ulevilo zdravotnickým systémům, ale znatelně by zlepšilo kvalitu života populace,“ uvedl dr. Carl J. Pepine, College of Medicine, Gainesville, Florida.

Jak připomněl, dlouho se věřilo, že k angině pectoris dochází hlavně na základě obstrukce aterosklerotického plaku v epikardiální koronární arterii. V poslední době se ale zjistilo, že příčinou je široká škála poruch, včetně neobstrukční koronární aterosklerózy, spasmů, mikrovaskulární dysfunkce a jiných poruch či jejich kombinací. „Proto dnes doporučujeme užívat raději výraz myokardiální ischémie místo dosavadního termínu ischemická choroba srdeční,“ vysvětlil.

Podle přítomných řečníků by více znalostí u pacientů s anginou pectoris pomohlo zlepšit výsledky léčby, a proto je zapotřebí jednak vymezit biologický mechanismus, který je základem patofyziologie anginy, s důrazem na buněčnou bázi, dále i lépe porozumět angině pectoris a ischemické chorobě srdeční v nepřítomnosti obstruktivní ICHS, včetně koronárního mikrovaskulárního onemocnění, a vyvinout pro tyto nemoci novou taxonomii.

Současná situace je taková, že ačkoli se hovoří o přímém vztahu mezi obstrukční ischemickou chorobou srdeční a myokardiální ischémií, obstrukce podle dr. Pepinea neznamená nezbytně přítomnost ischémie a absence obstrukce neimplikuje automaticky absenci ischémie. Fakta říkají, že většina pacientů s ICHS nemá koronární aterosklerotickou obstrukci a většina pacientů s koronární stenózou netrpí ischemickou chorobou srdeční. Odstranění obstrukce aterosklerózy tedy nezlepšuje úmrtnost a nemocnost na ICHS.

„Je třeba vnímat, že angina pectoris je komplexní syndrom s celou řadou příčin, kromě obstrukční ICHS. U téhož pacienta přitom často existuje hned více mechanismů jejího vzniku. Zaměření se na buněčnou bázi s novou taxonomií bude pro anginu v nepřítomnosti obstrukční ICHS znamenat pravděpodobně velký pokrok,“ zdůraznil dr. Pepine.

Nové perspektivy v managementu anginy

I když byly vyvinuty nebo již použity nové terapeutické strategie pro léčbu pacientů s refrakterní anginou pectoris, včetně genové terapie, terapie kmenovými buňkami, transmyokardiální laserové revaskularizace, zvýšené externí kontrapulsace, stimulace míchy a mimotělní revaskularizace myokardu rázovou vlnou, mnohé z výše uvedených postupů jsou stále obklopeny stálými spory, konfliktními výsledky mezi základním vědeckým výzkumem a klinickým uplatněním a smíšeným vnímáním lékařů.

Jak zdůraznil prof. Roberto Ferrari ze S. Anna University Hospital of Cona University of Ferrara v Itálii, angina pectoris není onemocněním pouze hlavních koronárních tepen, ale také onemocněním endotelu malých koronárních arterií, na něž dosud nebyly zacíleny žádné léky (viz obrázky 1, 2). Je tedy důležité snažit se redukovat ischémii myokardu přímo zlepšením srdečního metabolismu.

V této souvislosti připomněl efekt trimetazidinu u mikrovaskulární anginy s tím, že dosavadní léčba je založena převážně na tradičních postupech, a nikoli na nových datech podložených klinickými studiemi. Navíc při současné léčbě často není náležitě zvažován ani pacientův profil a komorbidity.

Přínos trimetazidinu zmínil i dr. Luis H.W. Godwak, University of São Paulo v Brazílii. Přiblížil poznatky z března 2013, kdy byly zveřejněny výsledky rozsáhlé multicentrické retrospektivní studie zahrnující 669 pacientů s chronickým srdečním selháním (z toho 362 pacientů užívalo trimetazidin). Následné sledování po dobu 38,76 ± 15,66 měsíce ve skupině s trimetazidinem a 40,17 ± 15,53 měsíce ve skupině léčené samotnou konvenční terapií prokázalo, že přidání trimetazidinu oproti konvenční terapii samotné je spojeno se sníženou mírou hospitalizace z důvodu kardiovaskulárního onemocnění – upravený poměr rizika (HR) = 0,524 (HR = 0,072; 95% CI 0,019–0,268; p = 0,0001), stejně jako s nižší celkovou úmrtností (HR = 0,102; 95% CI 0,046–0,227; p = 0,0001).

Nezastupitelnou roli dnes vedle farmakoterapie v kontextu s patogenezí a konkrétním profilem pacienta hraje i revaskularizace. Její role je dána rozsahem ischemické zátěže a zvažována je zejména tehdy, selže‑li farmakoterapie v případě doložené FFR (fractional flow reserve). V posledních letech je zřejmý klesající trend v provádění PCI v případě chronické anginy pectoris, přičemž dochází k posunu směrem ke strukturálním a periferním intervencím (viz tabulku).

Současné guidelines ESC pro anginu pectoris navrhují:

Léčba:

• první linie: krátkodobě působící nitráty + betablokátory nebo blokátory vápníkových kanálů,

• druhá linie: ivabradin, dlouhodobě působící nitráty, nicorandil, ranolazin, trimetazidin,

• ke zvážení: angioplastika – PCI nebo CABG.

Prevence:

• změna životního stylu: zdravá strava a pravidelná fyzická aktivita,

• vzdělávání pacienta,

• kontrola rizikových faktorů,

• farmaka: kyselina acetylsalicylová, statiny, inhibitory ACE nebo blokátory angiotensinových receptorů (ARB).

Léky první a druhé linie léčby by podle prof. Ferrariho měly dnes stát na stejné úrovni. Za tímto účelem představil model diamantu, jehož hroty představují jednotlivé léky: betablokátory, ivabradin, dihydropyridin, ranolazin, verapamil/diltiazem, trimetazidin a nitráty/nicorandil. Ty pak spojují různobarevné přímky znázorňující např. léky, které mají vzájemné kontraindikace nebo vyžadují zvláštní pozornost, léky, které se doporučuje užívat současně nebo kde je možnost jejich současného užívání, nebo ty, které mají stejný účinek. Flexibilita „diamantového přístupu“ bere v úvahu vlastnosti jednotlivého pacienta a jeho komorbidity. „Trimetazidin, který je nyní druhou volbou, by mohl představovat volitelnou léčbu spojenou s antianginózními léky první linie, zejména u těch pacientů, u kterých nelze dosáhnout optimální kontroly symptomů jinými antianginózními léky,“ je přesvědčen prof. Ferrari.

Od prvního popsání anginy pectoris W. Heberdenem v roce 1772 došlo k obrovským pokrokům nejen v prevenci, ale i v revaskularizaci. K podstatně menšímu pokroku ale došlo v oblasti redukce symptomů farmakologickými modalitami. Do první linie léčby patří již od roku 1867 „staré dobré nitráty“, betablokátory jsou používány od roku 1965 a blokátory kalciových kanálů od roku 1974. Nové moderní přípravky ale stále patří až do druhé linie léčby. „Není již načase uvažovat o změně guidelines? Právě ‚diamantový přístup‘ by mohl být možností, jak volit a kombinovat vhodnou terapii s ohledem na jedinečnou situaci konkrétního pacienta,“ uzavřel sympozium prof. Ferrari.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Co je trimetazidin

Trimetazidin (TMZ) je cytoprotektivní, antiischemický přípravek indikovaný pro léčbu stabilní anginy pectoris. Je prvním klinicky použitelným zástupcem nové skupiny antianginózních léčiv, tzv. metabolických modulátorů. Selektivně blokuje jeden z klíčových enzymů β‑oxidace mastných kyselin – 3‑ketoacyl‑CoA‑thiolázu (3‑KAT). Na rozdíl od klasických antianginózních léčiv neovlivňuje hemodynamické parametry. TMZ má výrazné antianginózní a antiischemické účinky. Klinicky se používá v kardiologii k dlouhodobé profylaktické léčbě anginy pectoris v monoterapii nebo v kombinaci s klasickými hemodynamicky působícími antianginózními léčivy. Podle guidelines ESC z roku 2016 je doporučen při léčbě stabilní anginy pectoris a může být využit v případě, že symptomy anginy i přes léčbu betablokátory přetrvávají.

Zdroj: MT