Ambroxol: nejen účinné mukolytikum

SOUHRN

Ambroxol se dnes řadí k nejčastěji užívaným mukolytikům. Pro jeho příznivý účinnostně-bezpečnostní profi l hovoří nejenom bohatá klinická zkušenost, ale rovněž závěry mnoha klinických studií. Zde však ambroxol není pojednáván pouze ve vztahu ke kašli, ale rovněž např. k potlačení bolesti v krku. Tento účinek je vysvětlován především pozorovaným lokálně anestezujícím působením, nicméně zároveň nelze spolehlivě vyloučit ani možný inhibiční vliv na virovou replikaci.

Klíčová slova: ambroxol / mukolytika / expektorancia / kašel

SUMMARY

Ambroxol is currently one of the most popular mucolytics. Its favorable effi cacy-safety profi le has been confi rmed not only by an abundant clinical experience but also by the results of many clinical trials. In this article, ambroxol is discussed not just in the context of cough but also in that of e.g. sore throat and its treatment. The ability of ambroxol to relieve the sore throat pain is usually being explained by its local anesthetic action; however, its ability to interfere with viral replication cannot be reliably excluded either.

Key words: ambroxol / mucolytics / expectorants / cough

ÚVOD

Indický keř nesměna cévnatá (Justicia adhatoda) je pro expektorační účinky využívána již po celá staletí. Germanisté ji jistě znají pod výrazem „indisches Lungenkraut“, což znamená „indická plicní bylina“. Za nejvýznamnější účinnou látku je označován chinazolinový alkaloid vasicin.1 Ambroxol je aktivním N-desmethyl metabolitem bromhexinu, jenž byl do klinické praxe zaveden v polovině 60. let 20. století a s vasicinem vykazuje výraznou strukturní analogii. Dnes se řadí k nejčastěji využívaným léčivým látkám s mukolytickým účinkem.

Po perorálním podání je ambroxol téměř kompletně absorbován s následnou rychlou a výraznou distribucí do tkání, přičemž nejvyšší koncentrace jsou zjišťovány v plicích. Metabolizován je hlavně konjugací v játrech. Plazmatický poločas činí 7–12 hodin. Celková renální exkrece je přibližně 90 %, převážně ve formě metabolitů vzniklých v játrech.

PLEIOTROPNÍ MECHANISMUS ÚČINKU

Ambroxol v respiračním traktu podporuje sekreci hlenu, zvyšuje tvorbu plicního surfaktantu a stimuluje činnost řasinek, což zlepšuje slizniční transport (mukociliární clearance) a v konečném důsledku usnadňuje vykašlávání. Ambroxol rovněž podporuje penetraci antibiotik do plicní tkáně, podílí se na snižování bronchiální hyperreaktivity a zvyšuje sekreci IgA do bronchiálního sekretu.

Odhlédneme-li od působení ambroxolu v dýchacím systému, významné jsou rovněž jeho účinky antioxidační a protizánětlivé. Na preklinické úrovni tak bylo pozorováno zvýšené odbourávání superoxidových radikálů či potlačení odbourávání kyseliny hyaluronové vyvolané hydroxylovými radikály. Scavengerový účinek ambroxolu byl pozorován rovněž u zvířat vystavených cigaretovému kouři či jiným toxickým inhalantům. V dalších studiích byl popsán rovněž inhibiční vliv na uvolňování cytokinů (IL-1β, IL-4, IL-6, IL-13, tumor nekrotizující faktor α aj.) leukocyty, mastocyty a makrofágy či potlačení histotoxicity neutrofilů. U zvířecích modelů akutního poškození plic ambroxol významně snižoval lipopolysacharidem navozené krvácení, otok, exsudaci a infiltraci tkáně neutrofily.

Zajímavý, v České republice teprve nedávno klinicky objevený, lokálně znecitlivující účinek ambroxolu v 1% koncentraci byl popsán již koncem 70. let minulého století. Tehdy u králíka prokazatelně potlačoval korneální reflex, a to dokonce výrazněji nežli procain, ale s kratší dobou účinku. V následných experimentech však bylo v souvislostí s uvedeným způsobem podání upozorněno na svědění v oku záhy po aplikaci, pročež byl v tomto směru další vývoj pozastaven.  Nicméně přibližně před deseti lety právě tato vlastnost ambroxolu zažila svoji renesanci, neboť jí začalo být využíváno při přípravě pastilek či spreje určených k léčbě bolestí v krku.

Klinicky důležité jsou rovněž studie pojednávající o vlivu ambroxolu, případně dalších expektorancií na replikaci virů. U myší tak např. významně potlačoval množení viru chřipky A, čímž vedl k prodloužení délky života infi kovaných zvířat.

KLINICKÉ ZKUŠENOSTI

Výše popsané účinky implikují i klinické využití, respektive možné budoucí indikace. Mukolytické účinky ambroxolu byly popsány v řadě klinických studií. Zde zmiňme v souvislosti s ambroxolem dvě méně známé, byť velmi významné, metaanalýzy, z nichž první byla provedena pod hlavičkou Cochrane Library.

Metaanalýzou 26 studií (n = 7 335) hodnotících význam mukolytik podávaných po dobu nejméně dvou měsíců nemocným s chronickou bronchitidou či chronickou obstrukční plicní nemocí byl zjištěn 20% pokles výskytu exacerbací na každého léčeného pacienta, s čímž souvisel i nižší počet dnů strávených v pracovní neschopnosti, přičemž nižší účinek byl zaznamenán u osob současně užívajících kortikosteroidy. Autoři studie proto závěrem zvažují možné doporučení užívání během zimních měsíců.

Ve druhé metaanalýze šesti randomizovaných klinických studií byl sledován význam ambroxolu v prevenci syndromu dechové tísně (respiratory distress syndrome, RDS) u předčasně narozených dětí (n = 823). Podávání ambroxolu zde významně snižovalo incidenci RDS (odds ratio [OR] 0,24; 95% interval spolehlivosti [IS] 0,15−0,64; p < 0,01), bronchopulmonální dysplazie (OR 0,41; 95% IS 0,23−0,75; p < 0,01), nitrokomorového krvácení (OR 0,39; 95% IS 0,24−0,64; p < 0,01), ductus arteriosus patens (OR 0,33; 95% IS 0,17−0,67; p < 0,01) a infekce plic (OR 0,24; 95% IS 0,14−0,38; p < 0,01). Uveďme, že i v této analýze byl užit soft ware využívaný k analýzám v Cochrane Library.

V kontextu výše uvedeného lokálně anestetického účinku nelze nepřipomenout výsledky metaanalýzy pěti randomizovaných klinických studií (n = 1 713), v rámci níž byl hodnocen význam ambroxolu u akutní faryngitidy. Ve smyslu snížení bolesti v hrdle byl významně lepší než placebo, a to ve všech studiích. Účinek se vyznačoval rychlým nástupem a trváním nejméně tři hodiny po podání. Současně bylo zaznamenáno zmenšení lokální intenzity zánětu.

ZÁVĚR

Ambroxol je dnes nejužívanějším expektoranciem/ mukolytikem s velmi příznivým poměrem přínosu a rizika. Ačkoli se neosvědčil v některých zamýšlených indikacích, jako je např. neuropatická bolest, kde měl pomoci jakožto antioxidans, v jiných indikacích naopak nachází nová uplatnění. Tato skutečnost je dána pleiotropním mechanismem jeho účinku spočívajícím ve schopnosti ovlivňovat nejen viskozitu a množství hlenu v dolních cestách dýchacích, ale též v účincích antioxidačních, lokálně anestetických, antiflogistických či dokonce virostatických.

LITERATURA

1. Claeson UP, Malmfors T, Wikman G, Bruhn JG. Adhatoda vasica: a critical review of ethnopharmacological and toxicological data. J Ethnopharmacol 2000;72:1–20.

2. Malerba M, Ragnoli B. Ambroxol in the 21st century: pharmacological and clinical update. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008;4:1119–1129.

3. Wunderer H, Morgenroth K, Weis G. [The cleaning system of the airways: physiology, pathophysiology and effects of ambroxol]. Med Monatsschr Pharm 2009;32:42–47.

4. Beeh KM, Beier J, Esperester A, Paul LD. Antiinfl ammatory properties of ambroxol. Eur J Med Res 2008;13:557–562.

5. Felix K, Pairet M, Zimmermann R. The antioxidative activity of the mucoregulatory agents: ambroxol, bromhexine and N-acetyl-L-cysteine. A pulse radiolysis study. Life Sci 1996;59:1141–1147.

6. Stetinova V, Herout V, Kvetina J. In vitro and in vivo antioxidant activity of ambroxol. Clin Exp Med 2004;4:152–158.

7. Lee CS, Jang YY, Song JS, et al. Ambroxol inhibits peroxynitrite- induced damage of alpha1-antiproteinase and free radical production in activated phagocytic cells. Pharmacol Toxicol 2002;91:140–149.

8. Nowak D, Antczak A, Krol M, et al. Antioxidant properties of Ambroxol. Free Radic Biol Med 1994;16:517–522.

9. Gibbs BF, Schmutzler W, Vollrath IB, et al. Ambroxol inhibits the release of histamine, leukotrienes and cytokines from human leukocytes and mast cells. Inflamm Res 1999;48:86–93.

10. Ottonello L, Arduino N, Bertolotto M, et al. In vitro inhibition of human neutrophil histotoxicity by ambroxol: evidence for a multistep mechanism. Br J Pharmacol 2003;140:736–742.

11. Bianchi M, Mantovani A, Erroi A, et al. Ambroxol inhibits interleukin 1 and tumor necrosis factor production in human mononuclear cells. Agents Actions 1990;31:275–279.

12. Su X, Wang L, Song Y, Bai C. Inhibition of inflammatory responses by ambroxol, a mucolytic agent, in a murine model of acute lung injury induced by lipopolysaccharide. Intensive Care Med 2004;30:133–140.

13. Puschmann S, Engelhorn R. [Pharmacological study on the bromhexine metabolite ambroxol (author’s transl)]. Arzneimittelforschung 1978;28:889–898.

14. Klier KF, Papendick U. [The local anesthetic effect of NA872-containing eyedrops]. Med Monatsschr 1977;31: 575–578.

15. Fischer J, Pschorn U, Vix JM, et al. Efficacy and tolerability of ambroxol hydrochloride lozenges in sore throat. Randomised, double-blind, placebo-controlled trials regarding the local anaesthetic properties. Arzneimittelforschung 2002;52:256–263.

16. Yang B, Yao DF, Ohuchi M, et al. Ambroxol suppresses infl uenza-virus proliferation in the mouse airway by increasing antiviral factor levels. Eur Respir J 2002;19:952–958.

17. Poole PJ, Black PN. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD001287.

18. Zhang ZQ, Huang XM, Lu H. [Ambroxol for the prevention of respiratory distress syndrome in preterm infants: a meta analysis]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2010;12:858–863.

19. de Mey C, Peil H, Kolsch S, et al. Efficacy and safety of ambroxol lozenges in the treatment of acute uncomplicated sore throat. EBM-based clinical documentation. Arzneimittelforschung 2008;58:557–568.

Zdroj: Medicína po promoci