Alergická onemocnění: novinky v diagnostice a léčbě

Souhrn

Prožívání dětství na tradičním venkovském statku výrazně snižuje riziko alergických onemocnění. Důležitým ochranným faktorem je diverzita bakterií a mykotických organismů (plísní), které osídlují povrch těla a jsou vesměs neškodné. Nepotvrdil se dřívější názor, že protektivní vliv mají opakované infekce. V současné době jsou pro určité indikace k dispozici rekombinantní alergeny, které zpřesňují identifikaci vyvolávajících alergenů a umožňují zahájit cílenou imunoterapii. K léčbě alergické rinokonjunktivitidy byla kromě imunoterapie subkutánní (SCIT) zavedena sublingvální imunoterapie (SLIT). Nově se studují též další cesty aplikace alergenů, např. intralymfatická imunoterapie. Léčba omalizumabem, protilátkou anti‑IgE, se osvědčila nejen u alergického astmatu, ale též u astmatu intrinsického. Toto léčivo však je dosud schváleno pouze pro pacienty s alergickým astmatem. Pro terapeuticky rezistentní eozinofilní astma bude již brzy k dispozici mepolizumab, protilátka anti‑IL‑5.

Resümee

Das Aufwachsen auf traditionellen Bauernhöfen reduziert das Risiko des Auftretens allergischer Erkrankungen deutlich. Ein wichtiger protektiver Faktor ist die Diversität der den Körper besiedelnden (meist harmlosen) Bakterien und Pilze. Ein protektiver Effekt von Infektionen konnte nicht belegt werden. Rekombinante Allergene stehen mittlerweile für bestimmte Indikationen zur Verfügung, sie verbessern die genaue Allergen‑Identifizierung und dienen dem gezielteren Einsatz von Immuntherapien. Neben der subkutanen Immuntherapie (SCIT) hat sich mittlerweile die sublinguale Immuntherapie (SLIT) zur Behandlung der allergischen Rhinokonjunktivitis etabliert. Neue Routen der Allergenapplikation wie die intralymphatische Immuntherapie werden aktuell untersucht. Die Therapie mit dem Anti‑IgE‑Antikörper Omalizumab ist nicht nur bei Patienten mit allergischen Asthma, sondern auch bei Patienten mit intrinsischem Asthma wirksam (die Zulassung besteht allerdings nur für das allergische Asthma). Der IL‑5‑Antikörper Mepolizumab wird in naher Zukunft für die Therapie des therapierefraktären eosinophilen Asthma verfügbar sein.

KOMENTÁŘ

Vít Petrů

Článek prof. Marka Lomatzsche z Univerzitní kliniky v Rostocku se týká několika oblastí, o nichž se dnes na různých odborných fórech ve světě i u nás opakovaně diskutuje. Jde o změnu pohledu na teorii vzniku alergie, nové možnosti diagnostiky alergií a novinky v alergenové imunoterapii a biologické léčbě v alergologii. Všechny spolu určitým způsobem navzájem souvisejí, nejedná se o konečný stav našeho poznání, s dalším rozvojem vědeckého bádání budou upřesňovány a pozměňovány. Alergie řadíme mezi onemocnění civilizační, někdy jsou označována jako epidemie moderní doby. Zaznamenáváme celosvětový vzestup jejich prevalence, stejně tak jako neustále se rozšiřující spektrum alergizujících látek a spouštěčů alergické reakce. Alergie představují problém diagnostický i léčebný, stejně tak jako společenský a ekonomický.

Hypotézy vzniku alergie

V posledních více než dvaceti letech opakovaně diskutovaná hygienická hypotéza vzniku alergie zdůrazňovala podíl změny způsobu života na nárůstu prevalence alergií. Předpokládala, že téměř až sterilní životní prostředí lidí moderní doby, bez kontaktu s bakteriálními endotoxiny a dalšími infekčními složkami, je důležitým činitelem, navozujícím změněnou imunitní reaktivitu organismu, která se projevuje přesmykem Th1 cytokinové produkce (proinfekční) v Th2 cytokinovou produkci (proalergickou). Je však známo, že na vzniku alergické senzibilizace lidského organismu se kromě genetické predispozice alergicky reagovat podílejí i vlivy prostředí. Ty jsou zodpovědné za vznik a průběh alergie z více než 30 %! Stejně tak variabilita průběhu alergické nemoci je vázána na interakci genů a prostředí. Dle panevropské studie GA2LEN je v Evropě senzibilizováno pyly trav v průměru 37 % a pyly břízy 24 % populace, pyly roztočů domácího prachu kolem 30 %, alergeny psů 27 % a alergeny koček 26 %. Přitom až 40 % domácností v ČR chová psa, (výskyt koček není zmapován), mezi astmatiky a v jejich rodinách je u nás 30–40 % kuřáků. To vše se významnou měrou podílí na vzniku a projevech astmatu a alergií, především u dětí. V ČR došlo v průběhu 18 let (1996–2012) k dvojnásobnému nárůstu dětských a dospívajících alergiků a k trojnásobnému navýšení počtu astmatiků a nemocných trpících alergickou rýmou.

Nová hypotéza vzniku alergie, hypotéza biologické diverzity (různorodosti), vychází z poznatku, že významným etiologickým faktorem, rozhodujícím o tom, zda spící „proalergické“ geny se vlivem působení faktorů prostředí probudí a spustí rozvoj alergických symptomů, je výsledek vzájemné genetické souhry mezi genofondem individua, genetickým vybavením jeho mikroorganismů a faktory životního prostředí, včetně genofondu v něm se vyskytujících mikroorganismů. Nepříznivé ekologické vlivy, sedavý způsob života v interiérech, koncentrace obyvatelstva v městských aglomeracích, cestovní ruch, ale také zvýšená industrializace, chemizace a technizace společně se stoupajícími fyzickými i psychickými nároky na organismus jednotlivce, nezdravý životní styl, špatná výživa, nedostatek pohybu, kouření cigaret, to vše negativně působí a vede k úbytku biodiverzity (oslabená a nedostatečná makrobiota i mikrobiota) a k poruše humánní mikrobioty, což mění symbiózu na dysbiózu a následně vede k imunitní dysfunkci, projevující se sníženou klinickou tolerancí (imunologická tolerance, tolerance bariérových tkání, tolerance buněk mimo imunitní systém, psychologická tolerance). Výsledkem je neinfekční zánět finálně ústící v klinická onemocnění, včetně astmatu, alergií a autoimunitních chorob. Nejde tedy pouze o vliv prostředí, ale o porušenou imunoregulaci lidského organismu, která je důsledkem komunikace RNA jednotlivých „hráčů“ sehrávajících svoji roli při rozvoji onemocnění. Sem řadíme i mikročástice jaderných ribonukleových kyselin (mikroRNA), syntetizované v jádře RNA, které ovlivňují různé epigenetické mechanismy, regulují proliferaci buněk, jejich diferenciaci, apoptózu, odpověď na stres, imunitní reaktivitu i mechanismy vzniku alergického zánětu.

Nové možnosti laboratorní diagnostiky

I při rozvoji našich laboratorních možností zůstávají kožní testy stále zlatým standardem diagnostiky alergické senzibilizace a pravděpodobně nikdy nebudou vytlačeny sérologickým průkazem přítomnosti cirkulujících specifických IgE protilátek. Při obou z výše uvedených vyšetřovacích postupů se snažíme pomocí průkazu existence specifických IgE protilátek proti alergenovým extraktům (zdroji těchto extraktů jsou různé pyly, roztoči domácího prachu, vzdušné plísně, zvířecí srst, hmyzí jedy, potraviny, latex apod.) stanovit příčinný alergen. Dnes však víme, že oba tyto diagnostické postupy jsou málo jemné a detailní, protože na vzniku alergických symptomů se podílejí jednotlivé složky výše uvedených alergenových extraktů, tj. alergenové komponenty, molekuly. Tyto alergizující složky jsou buď druhově specifické, nebo zkříženě reagující s jinými, příbuzensky vzdálenými druhy. Klinický význam mají především tzv. hlavní alergeny. Rozlišení těchto složek však není pomocí kožních testů nebo vyšetřením specifických sérových IgE proti alergenovým extraktům možné. Proto i u nás se v posledních několika letech rozvíjí a stále v klinické praxi více používá laboratorní diagnostika pomocí alergenových komponent (molekul). Průkaz přítomnosti sérových specifických IgE protilátek proti rekombinantně nebo přirozeně vyrobeným alergenovým molekulám nepředstavuje ekonomickou zátěž pro lékaře indikujícího toto vyšetření, naopak vytváří předpoklad k racionálnímu postupu. Tato diagnostika pomáhá identifikovat vhodné pacienty pro léčbu alergenovou imunoterapií, volit správný výběr a složení alergenové vakcíny a posoudit pravděpodobnost vzniku rizika anafylaktické reakce (např. po požití některých potravin).

Imunoterapie alergií

Specifická alergenová imunoterapie má v našich zemích dlouhou tradici, přesto její použití v posledních letech trochu klesá. Mechanismus jejího účinku je vysvětlován navozením perzistující (mnohaleté?) alergen‑specifické tolerance. Této tolerance je dosaženo ovlivněním porušené funkce alergen‑specifických paměťových lymfocytů T a B. Specifická imunoterapie významnou měrou přispívá k potlačení alergického zánětu, centrální roli hraji T regulační buňky. Supresí aktivity Th2 buněk se snižuje produkce prozánětlivých cytokinů IL‑4, IL‑5, IL‑13, je potlačena diferenciace, přežívání a aktivace žírných buněk, eozinofilů a bazofilů (na ní se podílejí také IL‑10 a TGFβ), je indukována produkce IgG4 a suprimována produkce IgE protilátek. Tato léčba je indikována tam, kde nelze provést účinnou a komplexní alergenovou eliminaci, tj. především u alergie pylové, roztočové, plísňové a hmyzí. Je to jediný způsob, který může pozitivně ovlivnit přirozený vývoj nemoci, zabránit vzniku astmatu a dalších alergií v rámci alergického pochodu. U alergie na hmyzí bodnutí je tato léčba jedinou prevencí rozvoje těžké anafylaxe včetně úmrtí.

V současné klinické praxi se používá aplikace subkutánní a sublingvální. Od roku 2010 máme i u nás k dispozici disperzní tablety, učené k podjazykové aplikaci při alergii na pyly trav. Tato tabletová forma alergenové imunoterapie představuje významné rozšíření spektra přípravků užívaných k léčbě alergických onemocnění. Ve srovnání s aplikací injekční nebo kapkovou se konkrétně od této lékové formy očekává lepší compliance nemocných, a to nejen díky jednouchému dávkovacímu schématu, ale i pro snazší aplikaci, jednoduchý způsob uchovávání a dostupnost v lékárně. Léčba má být zahájena čtyři měsíce před nástupem pylové sezóny trav (v našich podmínkách v prosinci až lednu) a její účinek je pozorován již v průběhu první pylové sezóny, kdy je užívána.

Biologická léčba astmatu je hitem několika posledních let. Zatím máme v ČR k dispozici terapii pomocí anti‑IgE protilátek (omalizumab). Je indikována pro nemocné starší než šest let s těžkým alergickým astmatem a prokázanou senzibilizací vůči nějakému celoročnímu aeroalergenu pomocí kožních testů nebo průkazem zvýšených sérových koncentrací specifických IgE a s hodnotami plicní funkce FEV₁ < 80 % normy. Pacienti starší než 12 let musejí splňovat i následující kritéria pro zařazení na tuto léčbu: v průběhu posledního roku musejí být dokumentovány minimálně dva těžké exacerbace navzdory vysokým denním dávkám inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních β₂‑agonistů nebo trvalé či intermitentní léčbě perorálními kortikosteroidy, dodržují zákaz kouření a vstupní sérová koncentrace celkového IgE je 30–700 IU/l. U dětí ve věku 6–11 let má být vstupní koncentrace celkového IgE 30–1 500 IU/l a dokumentované exacerbace musejí být tři, z nichž minimálně jedna vyžadovala hospitalizaci nebo neplánovanou návštěvu u lékaře s nutností akutního ošetření a podání nárazové dávky kortikosteroidů celkově. Pro svoji finanční náročnost je tato léčba uskutečňována v České republice v devíti centrech (2× Praha, Brno, Ostrava, Olomouc, Plzeň, České Budějovice, Hradec Králové, Olomouc). Její indikaci musí potvrdit u každého pacienta současně lékař oboru alergologie/klinická imunologie a pneumolog, v současnosti je takto v ČR léčeno přes 160 nemocných. U většiny nemocných se terapií omalizumabem dosahuje redukce exacerbací navzdory eventuálnímu snížení až ukončení systémové kortikoterapie, u některých nemocných se zcela zásadně změní do té doby nepříznivý obraz nemoci. Terapie jinými biologickými přípravky (protilátky proti interleukinům IL‑5, IL‑13 nebo IL‑4) je zatím ve stadiu studií a není u nás dostupná.

Doc. MUDr. Vít Petrů, CSc.

Centrum alergologie a klinické imunologie, Nemocnice Na Homolce, Praha

Literatura

1. Lu TX, Rothenberg ME. Diagnotic, functional, and therapeutic role of microRNA in allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2013;132:3–14.

2. Kašák V. Astma a obezita. Postgrad Med 2013;15:75–78.

3. Treudler R, Simon JC. Overview of component resolved diagnostics. Curr Allergy Asthma Rep 2013;13:110–117.

4. Teřl M. Současné možnosti léčby těžkého astmatu v ČR. Remedia 2012;22:248–253.

Zdroj: Medicína po promoci