Alergenová imunoterapie včera, dnes a zítra

Pylová alergie patří v Evropě i ve světě k nejčastějším alergickým onemocněním.

Její projevy zahrnují klasickou rhinokonjunktivitidu, alergické sezónní bronchiální astma, ale také méně typické projevy typu svědění nosohltanu, patra a uší, zvýšenou únavu, subfebrilii nebo projevy kožní. Návštěvy lékaře pro polinotické obtíže patří u specialistů, alergologů a klinických imunologů, mezi nejčastější vůbec a přímé i nepřímé náklady na zvládání těchto obtíží rostou do obrovských výšek, včetně snížení pracovní výkonnosti, zvýšené úrazovosti a čerpání pracovních neschopností či absencí ve škole. První pozorování, že by pylová zrna mohla způsobovat zdravotní obtíže, pocházejí již ze starověku z Persie.

Definitivní důkaz o tomto faktu přinesl až v 19. století britský lékař Charles H. Blackley v práci Experimental researches on the causes and nature of Catarrhus Aestivus, publikované v roce 1873. Zprvu se výskytem jednalo o onemocnění spíše raritní. K velkému nárůstu počtu pylových alergiků došlo z ne zcela jasných příčin až od 2. poloviny 20. století.

Bylo zjištěno, že ke vzniku onemocnění pylovou alergií je nutná genetická predispozice v kombinaci s určitými zevními vlivy. Obviňovány jsou především civilizační faktory a také změny techniky hospodaření v zemědělství - nárůst ploch monokultur. K pravděpodobným spouštěčům onemocnění patří dále především znečištění ovzduší - dochází jak k nepříznivému ovlivňování lidského organismu, tak i k nepříznivým vlivům na rostliny a na jimi produkovaná pylová zrna.

Vývoj specifické alergenové imunoterapie spěje k tabletám

V současné době trpí v Evropě polinózou dle různých pramenů až každý čtvrtý obyvatel (s nejvyšším pozorovaným výskytem během života v adolescenci a v časné dospělosti), z toho jedna pětina pacientů má těžké obtíže. Mezi velmi nepříjemné příznaky tohoto onemocnění patří trvalá nosní obstrukce, znemožňující klidný spánek a komplikující pacientům společenský život, dále silné svědění očí, vedoucí k problémům například při řízení automobilu, a také obtížně ovlivnitelné svědění sliznic dutiny ústní, zvýšená tělesná teplota, únava nebo epistaxe.

Velmi často však pacienti tyto obtíže bagatelizují, což vede ke snížení kvality jejich života. Symptomatická léčba pylové alergie dosáhla v posledním desetiletí výrazného zlepšení proti předchozímu období, především zásluhou používání nových protialergických léků s minimálními nežádoucími účinky (snížení dříve častých účinků na únavu a ospalost) a také používáním topických nosních steroidů k aplikaci na nosní sliznici. Přesto je tato léčba stále léčbou úlevovou, umožňující pouze zvládání akutních příznaků onemocnění.

Až do současnosti jedinou možností, jak ovlivňovat podstatu alergického onemocnění, je používání specifické alergenové imunoterapie (SIT). Tato léčba má prokazatelné účinky na potlačení progrese alergické choroby a také na snížení rizika vzniku bronchiálního astmatu.

Specifická alergenová imunoterapie má svoje počátky v prvním desetiletí 20. století v pokusech H. H. Curtise, W. Dunbara v Hamburku a L. Noona v Londýně. U nás byl pionýrem používání imunoterapie dr. J. Liška, který první alergenové extrakty přivezl z USA a začal je u nás používat v roce 1933.

Postupem doby bylo vyzkoušeno podávání alergenu cestou injekční subkutánní, intradermální, perorální, inhalační, konjunktivální, intranasální a sublinguální. Kromě klasické formy subkutánního podávání má i používání neinjekční imunoterapie v České republice dlouhou tradici - v minulosti však bylo prováděno perorální cestou a byly používány přípravky bez potvrzení účinnosti řádně provedenými, placebem kontrolovanými klinickými studiemi.

Z těchto důvodů byla perorální léčba v posledních letech postupně opuštěna. Ve světové literatuře se objevuje používání neinjekčních forem SIT od roku 1986 a hlavně od konce devadesátých let minulého století se stále se upevňujícím potvrzením účinnosti a bezpečnosti této léčby. Kromě spíše ojedinělých pokusů o intranasální podávání SIT léčby se převažující formou stala forma sublinguálních kapek, u nichž byla prokázána účinnost závislá na dávce.

V posledních letech byl dosažen další zásadní pokrok v podávání SIT zavedením tabletové formy. Účinnost této formy podávání SIT je jednoznačně prokázána zásluhou dobře postavených a dostatečně rozsáhlých, nově provedených klinických studií a tento důkaz je vzhledem ke kvalitě těchto studií u tablet nejvyšší mezi všemi formami podávání SIT (viz studie Didier A, et al. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1338-1345 a Wahn U, et al. J Allergy Clinical Immunol 2009;123:160-166). Závěry uvedených studií potvrzují účinnost vakcíny ve věku od pěti let a při této léčbě nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky.

Navíc WHO ve svém dokumentu z roku 2009 zdůrazňuje výhodnější poměr účinku a rizika u sublinguální formy podání ve srovnání s klasickou subkutánní cestou podávání SIT a také význam SIT jako preventivní léčby pro alergická onemocnění dýchacích cest, především pro bronchiální astma. (Sublingual immunotherapy. World Organization Position Paper 2009. Allergy 2009;64/Suppl. 91/:1-59).

Obilniny a traviny představují téměř totožný alergen

Během letošního červnového kongresu EAACI v Londýně vydala společnost Stallergenes tiskovou zprávu o výsledcích léčby SIT tabletami směsi pěti travin (Oralair). Bylo prokázáno, že léčba touto formou SIT je účinná i u pacientů se středně těžkou až těžkou alergickou rýmou a také při užívání moderních protialergických léků má SIT další přídavnou léčebnou hodnotu.

Na rozdíl od symptomatické léčby je SIT efektivní na všechny symptomy alergické rhinokonjunktivitidy včetně ucpávání nosu a svědění očí (zatímco antihistaminika většinou nedostatečně působí na nosní obstrukci a nosní topické steroidy často nedostatečně tlumí oční obtíže). Ukazuje se, že účinnost alergenové imunoterapie je vyšší než efekt symptomatické léčby, a je vyšší také u pacientů s těžkými alergickými obtížemi. Podobně je efekt léčby SIT vyšší při vysoké sezónní pylové expozici, kdy jsou obtíže pacientů nejintenzivnější.

Otázkou diagnostiky inhalačních alergií a volby směsí vakcín společnosti Stallergenes pro SIT léčbu v ČR se zabývala neintervenční studie, které se v roce 2009 zúčastnilo 24 lékařů/center v České republice a bylo do ní zahrnuto celkem 240 pacientů. Výsledky byly více než zajímavé. Ve výčtu diagnostikovaných alergenů převažují traviny (27,5 %), v součtu s obilninami jde o skupinu 45 % pacientů. Druhé místo v četnosti diagnostikovaných pylových alergenů v Čechách zaujímají břízovité stromy (21 %), na třetím místě jsou roztoči (15,6 %) následováni plevely (10,5 %). Alergie na epitelie zvířat byla prokázána ve 4,1 % a na plísně v 3,1 % případů.

Průměrně bylo zjištěno 2,2 pozitivních alergenů u jednoho pacienta (i když za zvláštní skupiny alergenů jsou zde považovány trávy a obilniny, viz dále).

Ve studii byla hodnocena i závažnost symptomů před zahájením léčby SIT. Ze somatických obtíží, které uváděli prakticky všichni pacienti, a to na úrovni středního až závažného postižení, téměř u všech šlo o alergickou rýmu (většinou středního stupně, u části i těžkého stupně), u 80 % o záněty spojivek (lehkého a středního stupně), u 30 % o alergické astma (lehkého a středního stupně, zcela výjimečně stupně těžkého). Dvě třetiny pacientů uvedly následkem alergie také postižení psychické, i když spíše mírného až středního stupně.

Složení směsí SIT použitých v léčbě sledovaných pacientů v ČR bylo velmi různorodé.

Poměrně ve velkém kontrastu s mezinárodními doporučeními odborných společností i s doporučením výrobce projekt ukázal, že "monokomponentní" směsi (tedy směsi tvořené jedním druhem alergenů) tvoří u nás poměrně malou část používaných vakcín.

Odhadem lze určit, že pylový alergen travin - i když do "monokomponentních" směsí zahrneme směsi jako pět travin + čtyři obilniny, žito, směs tří travin a čtyř obilnin - byl použit jako monokomponentní směs maximálně u poloviny vakcín obsahujících pyl travin. Podobně pyly břízy a břízovitých stromů byly použity jako oddělená vakcína maximálně ve 25 % případů a roztoči byli použiti jako monovakcína také u maximálně 25 % pacientů.

Obilniny lze přitom považovat za téměř totožný alergen s travinami a je otázkou, zda má praktický význam tyto skupiny odlišovat. Tento fakt potvrzují mnohá odborná pojednání (viz např. D'Amato G, Spieksma M, Liccardi G, et al. Pollen related allergy in Europe; Allergy 1998;53:567-578, Andersson K, Lidholm J. Characteristics and immuno biology of grass pollen allergens. Int Arch Allergy Immunol 2003;130: 87-107 a shrnutí v Journal Expression n°26, 2007). Obilniny, které se pěstují na celém území Evropy, jsou v podstatě zušlechtěné traviny, a proto také všechny patří do stejné čeledi lipnicovitých (Poaceae). Mezi pyly různých druhů trav existuje významná zkřížená reaktivita.

Alergeny pylů obilnin jsou z molekulárního hlediska velmi podobné travám, a to zejména na úrovni hlavních alergenů. Tato alergenová podobnost byla potvrzena pomoci metod imunoblottingu a ELISA úplnou inhibicí alergenů pylů ječmene, ovsa, kukuřice, pšenice a jejich směsi pomoci směsi pěti trav (srha, tomka, jílek, lipnice, bojínek). Alergenový extrakt směsi pěti trav lze použít pro specifickou imunoterapii pacientů alergických na pyly obilnin, aniž by bylo potřeba přidávat alergeny obilnin, protože v této směsi je přítomno dostatečné a vyvážené zastoupení všech hlavních alergenů. Navíc pylová zrna obilnin jsou větší, což jejich šíření vzduchem omezuje. Například pyl kukuřice je větrem přenášen jen asi do vzdálenosti 50 až 70 m od zdroje.

Z toho vyplývá, že lidé jsou vystavováni pylu obilnin pouze ve velmi blízkém sousedství pěstovaných kultur. Doba kvetení trav a obilnin se vzájemně překrývá, a tak je populace vždy vystavena působení pylu mnoha druhů trav a obilnin současně. Pacienti senzibilizovaní na pyly trav mají v 90 % pozitivní reakci také na směs čtyř obilnin (pšenice, oves, ječmen, kukuřice). Pacienti jsou tedy polysenzibilizováni a pravděpodobně také polyalergičtí na různé druhy trav. Zkřížena reaktivita mezi pyly trav a obilnin byla již podrobně popsána. Pokud studujeme alergenové složení různých pylů trav a obilnin na molekulární úrovni, můžeme určit společné skupiny alergenů, které vykazují podobné fyzikálně-chemické a imunologické vlastnosti. Žádný alergenový protein specifický pouze pro trávy a pouze pro obilniny nebyl dosud identifikován. Jen kukuřice se díky svému tropickému původu řadí částečně mimo skupinu ostatních travin. V pylu kukuřice nejsou alergeny skupiny 5 přítomny. Klinický případ monosenzibilizace na kukuřici v rámci profesní alergie byl ojediněle zaregistrován, o čemž jsou zprávy v odborné literatuře.

Nelze proto podobné případy specifické alergie na pyl kukuřice vyloučit. Lze tedy potvrdit, že obilniny a žito je pravděpodobně možné (a vhodné) při testování i při léčbě nahradit směsnými alergeny pylů travin - velmi vhodně směsí pěti travin (Oralair).

Budoucnost terapie polinózy je v alergenové imunoterapii

Průzkum zaměřený na klinickou závažnost polinózy provedený ve Francii v roce 2009 na 2 003 pacientech (TNS Survey) prokázal, že pouze čtvrtina pacientů s alergickou rýmou vyhledala v posledním roce pro tyto obtíže lékaře (většinou svého praktika). Avšak ani poté tři čtvrtiny z nich po obdržení symptomatické léčby nezaznamenaly úlevu a téměř polovina pacientů uvedla zhoršení kvality jejich života vlivem alergie i při symptomatické léčbě. Tedy u těchto pacientů se ukazuje zřetelná potřeba vylepšení jejich léčby - a jednou z nejlepších možností, jak toho dosáhnout, je jistě alergenová imunoterapie.

Léčba přípravkem Oralair prokázala svoji účinnost v klinických studiích u více než 2 000 pacientů, pozorované nežádoucí účinky byly převážně lokální, mírné nebo středně těžké intenzity a především jen při počátku léčby s jejich pozdějším vymizením.

Účinnost léčby byla překvapivě velmi rychlá - ve srovnání s očekáváním již během prvního týdne až měsíce léčby (Horak F, Zieglmayer P, Zieglmayer R, et al. Early onset of action of a 5-grass-pollen 300-IR sublingual immunotherapy tablet evaluated in an allergen challenge chamber. J Allergy Clin Immunol 2009;124:471-477). Účinnost dále progresivně rostla během 2. a 3. roku léčby.(Viz Malling H. An assessment of sustained efficacy and safety of a 300 IR five-grass pollen sublingual immunotherapy tablet in adults with grass pollen induced allergic rhinoconjunctivitis during a 3-year treatment study. Allergy 2010;65(s92):172). K potvrzení, zda tento efekt léčby bude přetrvávat i po ukončení léčby SIT, se v klinických studiích nadále pokračuje.

Závěrem lze konstatovat, že alergenová imunoterapie i přes své nedávno oslavené 100. výročí vzniku stále patří mezi nejvýznamnější a ojedinělé možnosti, jak ovlivnit průběh, prognózu a případné komplikace chronického alergického onemocnění.
I v této oblasti výzkumu a léčby alergických onemocnění dochází k vývoji zcela nových léků a přípravek Oralair (sublinguální tableta se směsí pěti druhů travin) patří mezi to nejlepší, co budeme mít již v brzké době v léčbě alergické pylové rhinokonjunktivitidy k dispozici.

Zdroj: Medical Tribune