Alergenová imunoterapie nejen pro pokročilé
Alergenová imunoterapie představuje kauzální léčbu alergického onemocnění, které je vyvoláno identifikovaným konkrétním alergenem. Původně šlo o léčbu založenou na empirii, dnes ale odpovídá všem požadavkům medicíny založené na důkazech. Tato terapeutická modalita se rychle vyvíjí. Její nejnovější formou jsou sublingválně podávané tabletové vakcíny, které se nechávají rozpouštět v ústech a mají standardizovaně přesné dávkování konkrétních alergenů. O potenciálu této léčby se hovořilo na již druhém Alergofóru v Jihlavě. Tuto vzdělávací akci podpořila společnost ALK.
Setkání zahájil MUDr. Milan Kolík, Country Commercial Lead českého zastoupení společnosti ALK: „V roce 2001 se naše společnost vydala směrem vývoje nové generace alergenové imunoterapie ve formě sublingválně podávaných tablet. Tento krok byl podpořen masivním výzkumem a měl relativně rychle hmatatelné výsledky – v současnosti je pacientům k dispozici pět SLIT přípravků ve formě tablet pokrývajících hlavní alergeny.“ První takový lék byl pod názvem Gravax registrován v roce 2006 a je určen pro nemocné s alergií na pyly trav. Následovaly tableta Ragwizax pro léčbu alergie na ambrozii, Acarizax pro léčbu alergie na roztoče domácího prachu a Cedarcure (v ČR nedistribuovaný) pro pacienty s alergií na japonský cedr. Poslední novinkou je sublingvální tableta pro léčbu alergie na pyly jarních stromů Itulazax. „U tohoto přípravku již bylo vydáno rozhodnutí o ceně a úhradě a od 1. listopadu 2020 bude v seznamu hrazených léčivých přípravků,“ informoval o inovaci MUDr. Kolík.
Na význam alergenových molekul při indikaci alergenové terapie se zaměřil prof. MUDr. Petr Panzner, CSc., přednosta Ústavu alergologie a imunologie LF UK a FN Plzeň. „Ke správné indikaci alergenové terapie nestačí, aby měl pacient pozitivní kožní test na daný alergen, musejí být splněny další podmínky. Velmi přínosné je v tomto směru laboratorní vyšetření druhových markerů,“ řekl na úvod svého sdělení.
Konkrétněji se pak věnoval této problematice u vůbec nejčastějších alergenů – tedy u pylů trav. Geografické rozdíly jsou v tomto směru značné, nelze pouze přebírat literární údaje. Proto se pracoviště prof. Panznera soustředilo na získání vlastních lokálních dat. „Podle nich jsou i u našich pacientů nejvýznamnější a nejčastější molekuly Phl p 1 a Phl p 5. U obou těchto molekul je poměrně početná populace nemocných, kteří reagují výrazně. Na Phl p 1 je senzibilizováno kolem 60 procent pacientů, přičemž 22 procent je senzibilizováno silně. Na Phl p 5 vykazuje senzibilizaci kolem 40 procent nemocných, u 11 procent jde o senzibilizaci silnou. Molekula Phl p 1 je cílem, na který se můžeme spolehnout a která nám může téměř nahradit extraktovou diagnostiku. Pokud bychom chtěli být skutečně důslední, můžeme přidat vyšetření na Phl v 5, existují kity, které umožňují test na obě molekuly v jednom kroku.“
U nemocných alergických na pyly břízovitých stromů dominuje senzitivita na Bet v 1 – ze 45 procent (18 procent s vysokou senzitivitou). „Homologie, respektive zkřížená reaktivita, je zde vysoká. Extrakt jednoho pylu s obsahem Bet v 1 může být užit pro diagnostické i terapeutické účely. Molekula Bet v 1 pokrývá téměř všechny nemocné, o které se nám jedná. Reálným vyústěním tohoto faktu je právě vysoká účinnost přípravku Itulazax.“
K dispozici jsou i druhově specifické markery pro ambrozii. „Jde především o molekuly Amb a 1 a Amb a 4. U obou je však výrazná zkřížená reaktivita pro pelyněk, což diagnostiku komplikuje. O to více se musíme zaměřit na klinické postupy.“ Tyto dvě rostliny se liší např. dobou květu, zatímco pelyněk kvete v první polovině srpna, ambrozie spíše až na přelomu srpna a září.
Vyšetření specifických IgE protilátek proti alergenovým extraktům tedy lze v některých případech nahradit vyšetřením jedné nebo několika málo molekul. „Tento přístup má výhodu, že s jistotou detekujeme senzibilizaci na druhově specifické molekuly – je tedy eliminováno riziko detekce pozitivity způsobené zkříženě reagujícími složkami alergenu. V případě kontextu indikace alergenové vakcinace je tento postup zvláště žádoucí,“ uzavřel prof. Panzner.
O konceptu homologie v souvislosti s pylovou alergií na stromy v následující přednášce hovořil MUDr. Martin Hospodka z Centra alergologie a klinické imunologie Nemocnice Na Homolce. Nejprve připomněl některé důležité souvislosti: „Až 80 procent pacientů senzibilizovaných na pyl stromů má projevy alergické rýmy, mezi nemocnými senzibilizovanými na břízu až 40 procent má průduškové astma a až 70 procent bude mít během života orální alergický syndrom. U 47 procent pacientů s touto alergií je dokumentovatelný vztah k ekzému.“
Na míru expozice pylovým alergenům se nejčastěji usuzuje z počtu pylových zrn zachycených pylovými monitorovacími stanicemi. „Tato zátěž z 65 procent připadá na břízovité. Bříza je u nás jednoznačně nejagresivnější stromový alergen a její význam bude ještě narůstat. V rámci oteplování si tito naši alergici budou stěžovat od prosince do června.“
Dále se MUDr. Hospodka věnoval homologním skupinám zdrojů alergenů. „Jejich vymezení vychází z poznatku, že některé zdroje alergenů jsou si více podobné, než by bylo dáno taxonomickým rozdělením.“ Koncept homologie mezi různými zdroji alergenů byl navržen evropskou regulativou na základě nových poznatků podobnosti mezi někdy i taxonomicky vzdálenými alergeny, a to v rámci výroby diagnostických a léčebných alergenů. Do té doby bylo užíváno taxonomické omezení výroby alergenů na úrovni čeledě. Homologie nově vyžaduje dvě podmínky pro vytvoření jedné skupiny zdrojů alergenů – jde o srovnatelné biochemické vlastnosti a také o zkříženou reaktivitu mezi alergeny jednotlivých zdrojů. Ta často respektuje rozdělení na jednotlivé rodiny alergenů a současně přináší i strukturní podobnost jednotlivých alergenů – tedy sekvenci nukleotidů či aminokyselin charakterizující alergen (úroveň cDNA či bílkoviny).
Homologní skupina břízy sestává ze sedmi druhů stromů, řazených do dvou čeledí – břízovité s břízou, olší, lískou a habrem a bukovité s bukem, dubem a kaštanovníkem. Obě čeledi patří do řádu bukotvaré. „Bříza je reprezentativní alergen, který lze využít ke kauzální léčbě alergie na homologní pyly stromů. Veškerá data získaná na břízu lze extrapolovat na pyly v dané skupině. Pylový extrakt břízy v inhibičních studiích zcela inhibuje IgE vazebnou kapacitu sér pacientů alergických na stromy při následné expozici extraktům ostatních homologních pylů. Můžeme tak břízu použít jako zástupný alergen i pro ostatní pyly z dané skupiny,“ zdůraznil MUDr. Hospodka.
Na praktické aspekty alergenové imunoterapie v závislosti na jejích formách se soustředila MUDr. Ester Seberová, Alergologická ambulance Plzeň. Zmínila se o některých rezervách, které v léčbě alergie přetrvávají. „Stále mě překvapuje, kolik pacientů přichází s příznaky trvajícími řadu let. Pokud nějakou léčbu podstupují, tak často pouze symptomatickou. U mnoha z nich se setkávám s dlouhodobým abúzem nosních dekongestiv. Nemají dostatečné informace o svém onemocnění. I když třeba obešli se svými potížemi několik lékařů, z hlediska alergie vyšetřeni nebyli.“
Jednou z rezerv je podle MUDr. Seberové i to, že alergenová imunoterapie je nabídnuta pouze části nemocných, kteří by z ní mohli profitovat. A někdy je nabízena zbytečně pozdě. „Tato léčba by měla být nasazena pokud možno záhy. Pokud ale trvá roky, než se pacient dostane na správné pracoviště, je pak náročnější dosáhnout potřebného efektu. Alergenová imunoterapie je přitom jediná metoda, která může navodit toleranci alergenu a ovlivnit přirozený průběh alergického onemocnění. Navíc efekt této léčby přetrvává i po jejím ukončení,“ uvedla MUDr. Seberová s tím, že alergenová imunoterapie působí především přes ovlivnění T regulačních lymfocytů. Aktivace T regulačních lymfocytů alergenem zachyceným v regionálních dendritických buňkách vede k potlačení alergické odpovědi přímými a nepřímými mechanismy, jako je suprese mastocytů, bazofilů a eosinofilů, suprese atrakce a migrace zánětlivých buněk, indukce tolerogenních dendritických buněk či suprese produkce alergen specifického IgE.
Princip alergenové imunoterapie je využíván již přes sto let. „Nejprve šlo o empirické postupy, dnes ale tato léčba splňuje všechny nároky kladené medicínou založenou na důkazech,“ řekla MUDr. Seberová. V čase se zvyšují i požadavky na tuto léčbu. „Očekáváme od ní zmírnění projevů alergického onemocnění a redukci symptomatické terapie. Jako samozřejmost vnímáme dobrou snášenlivost a bezpečnost léčby. Dnes může být naší reálnou ambicí i postižení podstaty onemocnění a prevence progrese onemocnění. V neposlední řadě musíme zohledňovat i ekonomické aspekty, a tedy to, aby poměr cost/benefit byl výhodný.“
Mění se také formy této terapie. „Původní subkutánní AIT nevymizela, jen se vyvíjí. Má některé nevýhody, se kterými se denně potýkáme. Mezi ně patří nutnost injekční aplikace, někteří nemocní mají obavy už ze samotného vpichu. Pro pacienta taková léčba znamená časovou ztrátu spojenou s návštěvou ordinace a také nám zde stále hrozí riziko závažné nežádoucí reakce, to se udává v poměru jedna taková příhoda na 2 000 aplikací.“
To vše vyústilo ve snahu o vývoj léčby, která by byla k pacientovi přátelštější. Výsledkem tohoto úsilí je právě sublingvální forma alergenové imunoterapie – SLIT. „Ta se vyvíjí prakticky před našima očima.“
Pro rozvoj tolerance různých alergenů při SLIT jsou podle MUDr. Seberové důležité vlastnosti orální sliznice. Tato sliznice s vysokou permeabilitou představuje imunologicky privilegované prostředí s vyšším zastoupením tolerogenních antigen prezentujících buněk a T lymfocytů. Přímé vstřebávání alergenu do systému je přitom zanedbatelné. K vyvolání efektu postačuje podržení alergenu bez polknutí pod jazykem jednu až dvě minuty, je však nutná vyšší dávka než u subkutánně podávaných přípravků. Pro indikaci SLIT také není nutná podmínka komplikovaného onemocnění neodpovídajícího na farmakoterapii, je možné ji podávat jako součást časné preventivní terapie.
Výhody SLIT jsou podle MUDr. Seberové nasnadě. Jde o perorálně podávanou léčbu bez nutnosti častých návštěv lékaře, manipulace s tabletami je jednoduchá. Aplikace probíhá ve vlastním prostředí pacienta s výjimkou první dávky, která musí být aplikována pod dohledem lékaře a nemocný by měl zůstat po dobu třicet minut ve zdravotnickém zařízení. „Velkou výhodou SLIT je její bezpečnost, nebyly u ní popsány žádné fatální reakce.
Relativně časté jsou lokální reakce, ty však jsou obvykle mírné, časně odeznívající.“ Určitou nevýhodou SLIT je nutnost užívat tuto léčbu denně a nemožnost úpravy dávky podle individuální reaktivity.
To, že léčba probíhá mimo zdravotnické prostředí bez supervize lékařem, znamená vysokou zodpovědnost pacienta a také zvýšené nároky na alergologa, který musí nemocného správně edukovat. „Bohužel i zde se potýkáme s nedostatečnou adherencí pacientů. Tu lze zlepšit především otevřenou a častou komunikací mezi nemocným a zdravotníky.“
S nejnovější inovací v oblasti SLIT, přípravkem Itulazax, auditorium podrobněji seznámil doc. MUDr. Jaromír Bystroň, CSc., vedoucí Oddělení alergologie a klinické imunologie LF OU a FN Ostrava. „Tato tableta byla představena loni v Lisabonu na zasedání Evropské akademie alergologie a klinické imunologie. Jde o alergenový extrakt z přírodních pylů břízy v lyofilizované, rychle se rozpouštějící formě. K výrobě přípravku jsou využity patentované a vysoce standardizované postupy, které zajišťují jeho stálou kvalitu. Potřeba takové léčby je dána už tím, jak častá je alergie vyvolávaná pylem z homologní skupiny břízy a také jak dlouhá je sezona, po kterou tyto nemocné symptomy trápí – to může být od prosince do června a alergický orální syndrom se může vyskytovat celoročně,“ řekl doc. Bystroň.
Klinický efekt a bezpečnost přípravku Itulazax mimo jiné ověřila multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaní studie třetí fáze, jejíž výsledky byly publikovány v roce 2019. Zúčastnila se jí i některá česká pracoviště. Do studie vstoupilo 634 pacientů ve věku 12 až 65 let se středně těžkou až těžkou alergickou rýmou a konjunktivitidou (ARC) při současném použití standardní terapie na zmírnění symptomů. Primární cílový ukazatel představovalo průměrné celkové kombinované skóre (TCS), zohledňující jak symptomy ARC, tak medikaci během období pylu břízy. Jako zdroj dat sloužily deníky pacientů. V rámci sekundárních parametrů se testovalo i období pylu jiných stromů. „Co je zajímavé, design této studie obsahoval i expoziční test jablkem jako hodnocení orálního alergického syndromu,“ upozornil doc. Bystroň.
Primární a klíčové sekundární cílové ukazatele byly statisticky významně ovlivněny ve prospěch SLIT. V případě TCS činily absolutní rozdíly od placeba 3,02, relativní rozdíl byl 40 procent. Podobně tomu bylo i při hodnocení podle sezony rozšířené o další stromy (lísku, olši, dub). Přípravek Itulazax také významně zlepšil kvalitu života pacientů – celkové skóre dotazníku kvality života při rinokonjunktivitidě bylo oproti placebu nižší téměř o třetinu.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou byly mírné až střední lokální reakce související se sublingválním podáním tablety. Během studie nedošlo k žádným úmrtím a nebyly hlášeny anafylaktické šoky, obstrukce dýchacích cest a žádné podávání adrenalinu.
„Tato tableta je vysoce účinná v léčbě alergie vyvolané pylem z homologní skupiny břízy. Klinická a imunologická odpověď na léčbu přípravkem Itulazax byla prokázána i u pacientů s pokročilým alergickým onemocněním,“ shrnul doc. Bystroň.
Na význam časného nasazení alergen specifické imunoterapie se zaměřil MUDr. Jaromír Paukert z alergologické ambulance Dětského oddělení Oblastní nemocnice Kolín, a. s. „Snaha o časné zavedení alergen specifické imunoterapie je podložena prokázaným preventivním efektem této léčby, se kterým se pracuje i v základních dokumentech, ze kterých při léčbě vycházíme. Víme, že pokud jsou tyto přípravky adekvátně indikovány a aplikovány s dostatečnou compliance a po dostatečnou dobu, brání rozvoji a progresi alergického onemocnění. Snižují například pravděpodobnost přechodu alergické rinitidy do astmatu nebo přestupu lehčí formy astmatu do těžší. Také snižují riziko rozvoje nových senzibilizací. Preventivní efekt u pouze senzibilizovaných pacientů jednoznačně prokázán nebyl. Jde ale o účinný nástroj sekundární prevence. U astmatu je alergen specifická imunoterapie považována za chorobu modifikující léčbu a jako taková je zmíněna i v doporučeních GINA. Má prokázaný efekt u alergické rinitidy i u atopické dermatitidy,“ uvedl mimo jiné MUDr. Paukert.
Zdroj: MT