Alemtuzumab u refrakterní ANCA‑asociované vaskulitidy

ANCA‑asociované vaskulitidy (AAV) jsou relativně vzácná, ale potenciálně velmi závažná až život ohrožující onemocnění. Udávaná incidence v Evropě činí 10 až 20 nových případů/milion obyvatel/rok. Jak již název napovídá, jsou obvykle doprovázena pozitivitou protilátek proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů, tzv. ANCA protilátek (Anti‑Neutrophil Cytoplasmic Antibodies). Mezi AAV řadíme tři klinicko‑patologické jednotky, a to granulomatózu s polyangiitidou (GPA, dříve známou pod názvem Wegenerova granulomatóza), mikroskopickou polyangiitidu (MPA) a syndrom Churga a Straussové (CSS).

Klinický obraz AAV je velmi různorodý, neboť vaskulitidou může být postižen kterýkoli orgán v lidském těle. Typické je zejména postižení ledvin, plic a orgánů ORL oblasti. Postižení glomerulárních kapilár u pacientů s AAV vede k rychle progredující fokální nekrotizující glomerulonefritidě se srpky, postižení plicních kapilár může způsobit (závažné) plicní krvácení.

Neléčená systémová AAV je spojena s vysokou mortalitou. Konvenční kombinovaná imunosupresivní terapie perorálním cyklofosfamidem a kortikosteroidy používaná od 70. let 20. století dramaticky zlepšila prognózu pacientů s AAV, ale byla spjata s vysokým výskytem časných i pozdních nežádoucích účinků, po ukončení terapie byl navíc u mnoha pacientů pozorován relaps. Proto bylo nutné nalézt nové účinné terapeutické strategie a modality s nižší toxicitou, což bylo v nedávné době usnadněno velkým pokrokem v porozumění patogenezi onemocnění.

Přestože konvenční imunosupresiva stále hrají v léčbě AAV zásadní roli, v posledních letech se zasloužené pozornosti dostává také biologické terapii, a právě tato oblast prochází nejbouřlivějším rozvojem. Účinnost rituximabu v indukční léčbě nově diagnostikované a zejména relabující AAV již byla potvrzena ve velkých randomizovaných studiích a dobré jsou i dosavadní zkušenosti s jeho využitím v léčbě udržovací. Z dalších přípravků je nutné zmínit např. TNFalfa blokující agens či alemtuzumab, o němž bude pojednáno podrobněji.

Alemtuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti antigenu CD52, který je exprimován na B‑ i T‑lymfocytech, monocytech a makrofázích a částečně i na granulocytech, tedy obecně buňkách podílejících se na patogenetických procesech AAV. Jeho podání navodí úplnou depleci cirkulujících periferních lymfocytů, deplece T‑lymfocytů (zejména CD4+) pak může trvat měsíce až roky. Pozvolná repopulace T‑lymfocytů je nadto doprovázena vyšším zastoupením regulatorních T‑lymfocytů, což může mít další příznivý vliv na dlouhodobou kontrolu onemocnění.

Látka je běžně využívána v terapii hematologických malignit (CLL) a v transplantační medicíně, z autoimunitních onemocnění bylo zkoušeno její podání např. u roztroušené sklerózy nebo revmatoidní artritidy. Základní obavou při podání alemtuzumabu jsou časté nežádoucí účinky, především infekční komplikace, riziko rozvoje jiné autoimunity nebo vznik malignity.

Dlouhodobé zkušenosti s podáním alemtuzumabu u pacientů s AAV pocházejí převážně z centra v Cambridgi ve Velké Británii. V 90. letech 20. století zde podali alemtuzumab v celkové dávce 134 mg 71 pacientům s refrakterní nebo relabující AAV. Přestože se jednalo o pacienty s těžkým průběhem onemocnění, u nichž předchozí léčebné pokusy selhaly, podařilo se alemtuzumabem navodit remisi u 85 %, následné relapsy byly ale časté. Nicméně třetina pacientů dosáhla remise, která trvala déle než 1 rok. Nežádoucími účinky terapie byly podle očekávání zejména infekce a onemocnění štítné žlázy. Během dlouhodobého sledování zemřelo 31 pacientů s mediánem přežití téměř 9 let. Rizikovými faktory pro úmrtí byly věk nad 50 let, závislost na dialýze a časný výskyt závažné infekce po podání alemtuzumabu.

Na naší klinice jsme od února 2009 dosud alemtuzumab podali u 5 pacientů s refrakterní GPA s dominujícím plicním postižením. Jejich vstupní charakteristiky shrnuje tabulka.

Alemtuzumab byl aplikován podle modifikace protokolu z Cambridge v pomalé i.v. infuzi ve 4 po sobě následujících dnech v celkové dávce 90 (až 95) mg. Vždy byla podána také antialergická (methylprednisolon, paracetamol, promethazin, metamizol), antibiotická (co‑trimoxazol na 6 měsíců), antivirotická (acyklovir nebo valganciklovir na 1 měsíc) a antimykotická (flukonazol na 2 měsíce) profylaxe. Stávající imunosupresivní terapie byla při podání alemtuzumabu vysazena, kortikosteroidy byly redukovány na úroveň dávky 10 mg prednisonu/den.

V současné době činí medián doby sledování od podání alemtuzumabu 30 měsíců (rozpětí 7 až 36). Alespoň parciální remise bylo dosaženo u 4 z 5 pacientů (80 %), z toho u 1 pacientky remise i po 36 měsících stále trvá. U 2 ze 4 (50 %) pacientů byl po léčbě pozorován relaps (po 6 – plicní relaps, resp. 8 měsících od léčby – ORL relaps s tracheální stenózou). Oba pacienti s relapsem byli léčeni opakovanou terapií alemtuzumabem v redukované dávce 60 mg podané během 3 dnů. U pacienta s plicním relapsem byla znovu navozena parciální remise, pacientka s ORL relapsem na opakovanou terapii příznivě nereagovala.

Úplná deplece periferních lymfocytů trvala 1 až 8 týdnů, deplece CD4+ lymfocytů přetrvávala i několik měsíců. ANCA protilátky přes pozitivní klinickou odpověď obvykle přechodně stouply s maximem koncentrací 3 měsíce po terapii, s následným poklesem v období kolem 6 měsíců po terapii.

Mírné přechodné nežádoucí účinky při podání infuzí alemtuzumabu (horečky, exantém) byly zaznamenány u 3 z 5 (60 %) pacientů. Závažné infekční komplikace s nutností hospitalizace (reaktivace hepatitidy B; bakteriální či virové pneumonie) se vyskytly u 3 z 5 pacientů (60 %). U 1 pacienta (20 %) byla nově zjištěna eufunkční polynodózní struma. V dlouhodobém sledování byla pozorována 2 úmrtí (mortalita 40 %), obě úmrtí 7 měsíců po terapii. Příčinou u pacienta č. 3 (pacienta s reaktivací hepatitidy B) byla náhlá smrt, zřejmě bez přímé souvislosti s léčbou. U pacienta č. 5 byly příčinou úmrtí protrahované infekční komplikace (pneumonie, následně septický stav), souvislost s podanou terapií je tedy pravděpodobná.

Podání alemtuzumabu u refrakterní AAV je i dle naší zkušenosti skutečně efektivní, ale také rizikovou terapeutickou možností. Pokud se prokáže, že je možné využít nižší dávky alemtuzumabu při stejné terapeutické účinnosti (v současné době probíhá malá randomizovaná studie ALEVIATE, kde je porovnáváno podání 60 mg vůči 30 mg alemtuzumabu), je naděje, že dojde i ke snížení výskytu nežádoucích účinků. V současné době musí být indikace k podání této terapie vždy pečlivě uvážena. Pro pacienty s AAV se závažným refrakterním postižením, kteří vyčerpali jiné terapeutické možnosti, však alemtuzumab představuje jednu z mála alternativ.

Zdroj: Medical Tribune