Alemtuzumab nejen jako pilíř záchranné léčby
Od chvíle, kdy Milstein a Köhler přišli s objevem monoklonálních protilátek, uběhlo už přes třicet let, samotný alemtuzumab byl vyvinut před více než dvaceti lety. Proč se tomuto přípravku dostává tak velké pozornosti až teď?
Je to pravděpodobně dáno zajímavou historií tohoto léku. Vychází z původní molekuly, která vznikla na začátku osmdesátých let na patologii v Cambridge. Ta posléze získala název CAMPATH-1M - už v tomto pojmenování se uplatnil akronym slov Cambridge Pathology. Jejím hlavním využitím měla být eliminace T lymfocytů z transplantátu kostní dřeně, a tím snížení rizika reakce štěpu proti hostiteli. V této indikaci byla také používána. Přestože šlo o jednu z naprosto průlomových protilátek, její vývoj byl poněkud zpomalen, protože velmi dlouho zůstala na akademické půdě, nebyla k dispozici jako oficiálně schválený lék, a nebyla tedy distribuována žádnou farmaceutickou firmou. Po úpravách, které snížily původně značnou imunogenicitu, vznikla účinná látka CAMPATH-1H, dnes označovaná jako alemtuzumab. Později se zjistilo, že struktura, se kterou tato protilátka reaguje, tedy antigen CD52, je distribuována šířeji než jen na T lymfocytech, a kontinuálně přibývalo důkazů, že tento lék je účinný v terapii lymfoidních malignit a autoimunitních onemocnění. V roce 2001 pak bylo schváleno jeho použití u chronické lymfatické leukémie u těch pacientů, u nichž dosavadní léčba selhala.
Co nyní můžete nabídnout pacientům s CLL, u kterých selže standardní léčba první linie?
To je velmi různé, CLL je nesmírně heterogenní choroba. V zásadě jde o nevyléčitelnou nemoc. Téměř každý pacient tedy dospěje k relapsu a téměř každý se dostane do stavu, kdy dojde na léčbu druhé linie. Relativně vzácnou výjimkou jsou mladší nemocní, u nichž je občas možné chorobu dlouhodobě stabilizovat transplantací kostní dřeně, a pak samozřejmě ti, kteří v průběhu onemocnění zemřou na něco jiného. Stejně jako pro léčbu první linie je zde řada možností. Je to něco jako dlouhodobá poziční válka, kde musíme při tvorbě strategie přemýšlet dlouho dopředu. Mezi léky, které nesporně mají své místo při léčbě druhé linie, patří i alemtuzumab. Je to jeden z pilířů záchranné léčby.
V čem je alemtuzumab oproti ostatním terapeutickým možnostem u CLL specifický?
Svým mechanismem účinku, který je zcela jiný než u běžné cytostatické léčby. Díky tomu, že nejde o klasické cytostatikum, můžeme jej opatrně použít i u těch nemocných, kteří mají jen malou rezervu funkce kostní dřeně, a selektivně tak odstranit nádorové buňky a uvolnit krvetvorbu.
Vaše pracoviště se mimo jiné podílelo na studii porovnávají chlorambucil a alemtuzumab pro léčbu CLL v první linii. Výsledky této studie byly nedávno publikovány v prestižním časopisu Journal of Clinical Oncology. Pravděpodobně i na základě této práce nyní evropská komise alemtuzumab pro tuto indikaci uvolnila. U kterého pacienta je vhodné uvažovat o nasazení dané léčby hned na začátku?
Určitě to nebude u každého. Zcela jistě sem patří pacienti s prognosticky nejzávažnější formou nemoci. To jsou ti, u kterých je přítomna delece části chromosomu 17 p, což má vliv na syntézu proteinu p53. Těchto nemocných je přibližně deset procent. Zde je alemtuzumab jediným prověřeným lékem s prokazatelným účinkem.
Alemtuzumab působí poměrně silnou imunosupresi. Díky tomu má velký potenciál například v léčbě roztroušené sklerózy nebo revmatických onemocnění, na druhé straně to může znamenat pro už tak imunokompromitované hematoonkologické nemocné ohrožení. Je to v reálné klinické praxi problém?
Problém to je, ale ne neřešitelný. Nežádoucí účinky spojené s podáváním alemtuzumabu je možné rozdělit do dvou oblastí. Ty první se objevují při zahájení terapie - může jít o třesavku, bolest svalů, zvýšeno teplotu či horečku. Lék způsobuje aktivaci komplementu, dochází k rozpadu buněk a objevují se cytokinové odpovědi. Proto se začíná malou dávkou, a podle toho, jak pacient terapii toleruje, se množství účinné látky zvyšuje. I když to není oficiálně schváleno, lze tento lék podávat i podkožně. To pacienti obvykle snášejí lépe, ale zase je zde vyšší výskyt lokálních reakcí. Nemocné před aplikací premedikujeme paracetamolem, antihistaminiky a menšími dávkami kortikoidů. Tyto obtíže jsou zpravidla dobře zvládnutelné a po dvou, třech týdnech léčby vymizí. Problémy spojené s náchylností k infekci jsou závažnější, obzvlášť u silně předléčených pacientů. Mluví se v této souvislosti především o cytomegaloviru a Pneumocystis jiroveci. Pokud se ale u nemocného infekce vyskytne, nikdy nevíme, zda by se neobjevila i bez léčby. Samotná CLL nesmírně podlamuje obranyschopnost, protože v podstatě jde o nádor imunitního systému. Je také nutno říci, že léky, které používáme v běžných režimech léčby CLL, mají imunosupresivní účinky také, a to dokonce takové, že například kombinaci fludarabinu a cyklofosfamidu lze použít k imunoablaci před transplantací kostní dřeně. V již zmíněné studii srovnávající chlorambucil a alemtuzumab v první linii léčby, tedy u pacientů neoslabených dlouhou nemocí a předchozí léčbou, jsme zjistili, že výskyt infekcí byl v obou skupinách podobný. Na našem pracovišti máme nyní zkušenost s podáváním alemtuzumabu u téměř sedmdesáti nemocných, což je velmi pravděpodobně největší soubor v České republice. Stále zřetelněji vidíme, že by měl být tento lék podáván pacientům, dokud jsou v relativně dobrém celkovém stavu.
V úvodu jste zmínil využití anti CD52 protilátky pro snížení rizika reakce štěpu proti hostiteli při transplantaci kostní dřeně. Máte zkušenosti s použitím alemtuzumabu v této indikaci?
Máme. Zajímal jsem se o to už na začátku devadesátých let, ale tehdy se mi tuto látku získat nepodařilo. Nyní alemtuzumab v této indikaci používáme, ale vysoce individuálně. Postupně se ukázalo, že odstranění T lymfocytů z transplantátu je dvousečná zbraň. Riziko reakce štěpu proti hostiteli se sice snižuje, ale stoupá nebezpečí rejekce a také závažných infekcí, a to podstatně více, než když se alemtuzumab používá u hematoonkologických nemocných, kteří sice jsou imunokompromitovaní, ale transplantaci nepodstupují. Navíc se zdá, že zde narušujeme některé buňky nutné pro obnovení krvetvorby.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 2/2008, strana A15
Zdroj: