Aleglitazar je velmi nadějná nadějná molekula

Glitazony obrátily zájem odborné veřejnosti k možnosti ovlivnit přímo jádro jedné ze základních poruch u diabetu 2. typu – inzulinové rezistence. Důsledkem inzulinové rezistence není pouze diabetes sám o sobě (nutnou druhou podmínkou je vyčerpání kompenzačních rezerv beta‑buněk), ale je také příčinou celé řady metabolických a klinických odchylek, které jsou považovány za rizikové faktory nejen pro ischemickou chorobu srdeční, ale i aterosklerózu obecně. Bylo prokázáno, že aktivace jaderného receptoru PPAR gamma zlepšuje inzulinovou rezistenci a snižuje u pacientů s diabetem 2. typu glykémii.

V dalším průběhu času se zjistilo, že na jedné straně vliv na jednotlivé metabolické parametry souvisí se strukturou molekuly agonisty, na straně druhé, že aktivace těchto receptorů má další, ne zcela žádoucí efekty. Dva jsou v poslední době považovány za důležité – zvýšené riziko zlomenin a přírůstek hmotnosti. Zdá se, že incidence a závažnost těchto nežádoucích účinků koreluje s celkovou dávkou. Glitazony jsou však v současnosti jedinou klinicky využitelnou skupinou léků se schopností ovlivnit inzulinovou rezistenci, proto si diabetologii bez nich lze pouze obtížně představit.

Fibráty byly jedny z prvních účinných hypolipidemik, ale teprve až v posledních letech byl popsán mechanismus jejich účinku. Je zprostředkován aktivací receptorů PPAR alfa. Prokazatelně zlepšují zejména přímé důsledky inzulinové rezistence – snižují patologicky zvýšené triacylglyceroly a zvyšují nízký HDL cholesterol.

Průkaz jejich vlivu na riziko kardiovaskulárních komplikací kolísá studii od studie. Nezávislé hodnocení se přiklání k názoru, že toto riziko snižují, avšak pouze u osob právě s tzv. diabetickou dyslipidémií (vysoké triacylglyceroly a nízký HDL cholesterol), a to dokonce i relativně účinně v kombinaci se statiny v porovnání s terapií statiny samotnými (ACCORD-Lipid).

Na počátku tohoto desetiletí se dostaly do klinického zkoušení molekuly, které byly konstruovány tak, že současně aktivovaly oba dva typy receptorů – PPAR alfa i gamma. Měly být ideálním a velmi potentním terapeutickým prostředkem, který by současně snížil glykémii, ovlivnil dyslipidémii, a tak by měl významně snížit kardiovaskulární riziko. Některé molekuly nové skupiny glitazarů (muraglitazar, tesaglitazar) se dostaly do II. fáze klinických zkoušek, po analýze prvních klinických výsledků byl však vývoj zastaven, protože bylo nalezeno významně vyšší kardiovaskulární riziko u osob s aktivní medikací (muraglitazar) či další nežádoucí účinky. Nicméně, myšlenka spojit všechny popsané účinky v jedné molekule je natolik lákavá a potenciální přínos při nalezení bezpečné varianty je tak ohromný, že hledání pokračuje. Nyní jsou k dispozici první písemná sdělení o aleglitazaru.

Aleglitazar je nová molekula ze skupiny duálních agonistů receptoru PPAR alfa/gamma, nazývaných zkráceně glitazary.

Má vyváženou schopnost specifické vazby na oba dva typy receptorů, což ji odlišuje od předchozích molekul glitazarů.

Ve studiích vykazuje vliv na glykémii a lipidy proporcionální ve vztahu k dávce. V klinických zkouškách fáze II byl prokázán zřetelný efekt antihyperglykemický, hypolipidemický (včetně zvýšení HDL cholesterolu), vliv na další biomarkery kardiovaskulárního rizika a vliv na snížení krevního tlaku.

Studie SYNCHRONY je placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie, v níž byly použity dávky 50, 150, 300 a 600 μg aleglitazaru, placebo a v otevřené větvi 45 mg pioglitazonu. Ve studii bylo randomizováno 332 pacientů s diabetem 2. typu.

Z hlediska poměru efektu a rizik se zdá být nejvhodnější dávkou 150 μg aleglitazaru. Při této terapii je méně nežádoucích účinků ve srovnání s dávkou 45 mg pioglitazonu a srovnatelný pokles glykovaného hemoglobinu.

Proti placebu při této dávce klesly triacylglyceroly o 43,4 %, HDL cholesterol se zvýšil o 20,7 % a konečně LDL cholesterol poklesl o 15,5 procenta. Tyto změny byly větší než při léčbě pioglitazonem.

Vzestup hmotnosti byl velmi malý a také menší než při léčbě pioglitazonem. Osoby léčené aleglitazarem vykazovaly průměrný pokles systolického a diastolického tlaku v závislosti na dávce.

Jak se jeví z doposud publikovaných výsledků, aleglitazar je molekulou, která nalézá optimální vyvážení mezi pozitivními efekty (snížení glykémie, snížení triacylglycerolů, zvýšení HDL cholesterolu) a potlačením negativních účinků agonistů PPAR (minimální zvyšování hmotnosti, minimální riziko ostatních nežádoucích účinků). Je tedy slibnou alternativou ke stávající bezpečné a účinné terapii diabetu, která by mohla významně zlepšit celkový rizikový metabolický profil pacientů, a pokud se naplní naděje, významně snížit kardiovaskulární riziko u diabetu 2. typu.

Literatura

1. Henry RR, Lincoff AM, Mudaliar S, Rabbia M, Chognot C, Herz M. Effect of the dual peroxisome proliferator‑activated receptor‑alpha/gamma agonist aleglitazar on risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes (SYNCHRONY): a phase II, randomised, dose‑ranging study. Lancet, 2009 Jul 11;374(9684):126–135.

2. Sanwald‑Ducray P, Liogier D’ardhuy X, Jamois C, Banken L. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of aleglitazar in patients with type 2 diabetes: results from a randomized, placebo‑controlled clinical study. Clin Pharmacol Ther, 2010 Aug;88(2):197–203.

Zdroj: Medical Tribune