Alectinib potvrdil svou pozici u ALK pozitivního karcinomu plic

Málokdy se v onkologii podaří ve studii doložit vliv nového léku na prodloužení celkového přežití v řádu let. Další generace inhibitorů ALK takový posun prokazuje, a to nikoli proti placebu, ale ve srovnání s moderní cílenou léčbou. Další data ukazující na možnost významného zlepšení prognózy pacientů s ALK pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic byla prezentována na letošním kongresu ESMO v Mnichově.

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) je příkladem onemocnění, které mělo ještě donedávna zoufalou prognózu. Nyní v této oblasti dochází k nadějnému vývoji, který již má korelát ve zřetelném zlepšení osudu pacientů. Tato změna je dána i tím, jak se toto onemocnění diverzifikuje podle molekulárněpatologických znaků. Jednou z drah, které je možné cíleně zasáhnout, je signální kaskáda ALK (anaplastic lymphoma kinase). Nejčastější aberací aktivující nádorový proces je zde fúzní gen EML4‑ALK, v jehož důsledku vzniká nový chimérický protein. Tato translokace je přítomna u tří až pěti procent nemocných s NSCLC (podle dat z registru KELLY se česká populace blíží horní hranici tohoto odhadu s podílem 4,5 procenta). Častěji jde o nekuřáky a mladší nemocné, ale zdaleka ne výhradně. ALK pozitivní karcinom je z podstaty vzácným onemocněním, což klade zvláštní nároky na organizaci péče. Najít tyto nemocné je důležité už jen proto, že pro ně existuje specifická cílená léčba.

Crizotinib znamenal velký krok na cestě k personalizované léčbě

V roce 2014 byl jako první inhibitor ALK schválen crizotinib. Tento lék znamenal zlom na cestě k personalizované léčbě NSCLC, i díky němu si klinici ověřili, že se vyplatí věnovat pozornost relativně malé, ale dobře definované skupině pacientů. Nyní však podle všeho crizotinib svoji pozici opouští spolu s tím, jak nastupují inhibitory ALK dalších generací. I na letošním zasedání ESMO v Mnichově byla prezentována data, která potvrzují, že tyto nové léky přinášejí nemocným další a klinicky významný prospěch, a to i ve smyslu výrazného prodloužení celkového přežití. Jde například o závěry studie ALESIA, která porovnávala crizotinib s alectinibem v první linii léčby u asijských pacientů. S výsledky této práce na jednom z prezidiálních sympozií kongresu odbornou veřejnost seznámil Caicun Zhou z Tongji univerzity v Šanghaji.

Alectinib je vysoce selektivní inhibitor ALK, který již potvrdil svoji účinnost a také aktivitu v CNS v první linii léčby v globální studii třetí fáze ALEX. V ní bylo přežití bez progrese onemocnění (PSF) u nemocných léčených alectinibem více než třikrát delší než při terapii crizotinibem. Jak uvedl dr. Zhou, podle aktualizovaných dat byl ve studii ALEX medián PFS 34,8 měsíce pro alectinib oproti 10,9 měsíce pro crizotinib (HR = 0,43; 95% CI 0,32–0,58).

Podobně při srovnání s crizotinibem alectinib uspěl ve studii třetí fáze J‑ALEX, do níž byli zařazeni japonští nemocní nepředléčení inhibitorem ALK. Zde byl při hodnocení PFS poměr rizik 0,34 ve prospěch alectinibu.

„Doporučení NCCN již uvádí alectinib jako preferovanou léčbu první linie pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s mutací ALK. Pro tuto indikaci je přípravek nyní schválen v 65 zemích světa, jeho užívání je povoleno v Evropě a USA a recentně letos v srpnu úspěšně prošel zrychleným schvalovacím řízením i v Číně,“ řekl v úvodu svého sdělení dr. Zhou.

Do studie ALESIA zařadilo 21 center z Číny, Jižní Koreje a Thajska celkem 187 nemocných. Šlo o pacienty ve stadiu IIIb a IV s výkonnostním stavem podle ECOG 0 až 2. Jejich průměrný věk byl pouze 50 let a více než 70 procent souboru tvořili nekuřáci. U více než třetiny pacientů byla dokumentována progrese do CNS.

Všichni nemocní po vstupu do studie podstoupili MRI mozku, toto vyšetření se pak opakovalo každých osm týdnů až do progrese onemocnění. Randomizace proběhla v poměru 2 : 1, celkem tedy bylo 125 pacientů léčeno alectinibem a 62 crizotinibem. Medián sledování byl 16,2 měsíce u alectinibu a 15 měsíců u crizotinibu. Primárním cílovým ukazatelem bylo PFS podle hodnocení investigátorů. „Křivky zobrazující PFS se záhy a významně oddělily a tato separace se v čase prohlubovala,“ uvedl dr. Zhou. U crizotinibu byl medián PFS 9,1 měsíce, což je u tohoto léku v souladu s předchozími studiemi u podobné populace pacientů. U alectinibu bylo více než 80 procent pacientů stále na léčbě i po 20 měsících, aniž by u nich došlo k progresi, mediánu PFS tedy nebylo dosaženo (HR = 0,22, 95% CI 0,13–0,38; p < 0,0001) (viz graf).

Benefit z podávání alectinibu byl zaznamenán napříč všemi předdefinovanými skupinami – z této léčby profitovali nemocní bez ohledu na věk, pohlaví nebo přítomnost metastáz v CNS. Odpověď na léčbu byla zaznamenána u 91 procent nemocných na alectinibu a u 77 procent pacientů v kontrolní skupině. U obou léků šlo u většiny nemocných o parciální odpověď.

Zvlášť se analyzovala skupina nemocných, kteří do studie vstoupili s metastatickým postižením mozku. U poloviny těchto pacientů léčených alectinibem byla dokumentována kompletní odpověď z hlediska ovlivnění metastáz v CNS, takový výsledek byl zaznamenán u 13 procent nemocných léčených crizotinibem. Odpověď na léčbu z hlediska metastáz v mozku byla zaznamenána u 73 procent pacientů ve větvi s alectinibem a 21 procenta v rameni s crizotinibem.

Při léčbě alectinibem byl také signifikantně delší čas do progrese v CNS (s HR = 0,14) u těch nemocných, u nichž MRI metastázy v mozku při vstupu do studie nepotvrdila. Mezi pacienty přežívajícími po roce byla tato progrese zaznamenána u 35 procent nemocných na crizotinibu, ale jen u sedmi procent pacientů na alectinibu.

Během dvaceti měsíců zemřelo jen šest procent pacientů

Data hodnotící celkové přežití ještě nejsou definitivní, ani v jedné skupině nebylo mediánu OS dosaženo. I zde je ale již zřejmá superiorita alectinibu (s HR = 0,28). Během prvních dvaceti měsíců zemřelo šest procent pacientů na alectinibu a 21 procent nemocných v kontrolní větvi. „To znamená, že po dvaceti měsících žije ještě 94 procent nemocných léčených alectinibem,“ komentoval autor studie.

Vyšší účinnost přitom nebyla vykoupena vyšší toxicitou. „Bezpečnostní profil alectinibu byl lepší než u crizotinibu,“ uvedl dr. Zhou. K přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo u sedmi procent nemocných léčených alectinibem a deseti procent pacientů na crizotinibu. Některý z nežádoucích účinků se ve stupni 3 až 5 vyskytl u 29 procent nemocných užívajících alectinib a 49 procent pacientů v rameni s crizotinibem.

Při podávání crizotinibu docházelo častěji ke gastrointestinální toxicitě (průjmu, zvracení, zácpě) a zvýšení jaterních testů, u alectinibu se častěji vyskytla zvýšená koncentrace bilirubinu a kreatinkinázy.

Dr. Zhou zdůraznil, že nebyl zaznamenán žádný nový signál, který by vzbuzoval další pochybnosti o léčbě těmito léky. „Studie ALESIA tak naplnila svůj záměr, když prokázala konzistenci se závěry studie ALEX. Demonstrovala zlepšení PFS při léčbě alectinibem ve srovnání s crizotinibem a také zlepšení celkového přežití. Alectinib byl oproti crizotinibu superiorní i z hlediska analýzy sekundárních cílových ukazatelů – času do progrese v CNS, podílu léčebných odpovědí nebo trvání léčebné odpovědi. Výsledky popisující bezpečnost léčby alectinibem byly v souladu s již dříve popsaným bezpečnostním profilem léku. Studie ALESIA tak potvrdila postavení alectinibu jako léku volby pro první linii ALK pozitivního NSCLC,“ shrnul dr. Zhou.

Zdroj: MT