Akutní infarkt myokardu u mladých pacientů

Nejčastějšími rizikovými faktory jsou kouření cigaret a hypercholesterolémie.

Kouření je u mladých pacientů s AIM vůbec nejčastěji zastoupený rizikový faktor, přítomný u

70 až 90 % [2]. Oproti starším nemocným je mezi těmito pacienty více obézních, avšak méně diabetiků a hypertoniků. Obezita (nejčastěji definována jako BMI nad 27) je u těchto nemocných přítomna mezi 30 až 58 % [4], častější výskyt je u mladých nemocných s minimálním postižením věnčitých tepen a bez dalších přidružených chorob [5]. Prevalence arteriální hypertenze u mladých s AIM je udávána mezi 45 až 83 %, přítomnost diabetu méně než u 10 procent. Přes 90 % nemocných s časným AIM tvoří muži, ženy se zdají být chráněny hormonálně [4]. Tito nemocní mají také častěji pozitivní rodinnou anamnézu. Riziko časného výskytu ICHS se zvýší u žen 2,7krát a u mužů 1,6krát, mají-li v přímém příbuzenstvu ženu s AIM před 55. rokem věku [6,7]. Mnozí autoři zmiňují podobné výsledky lipidogramu i u partnerů těchto probandů. Tato data o kumulaci rizikových faktorů v jednotlivých rodinách, sdílejících stejné prostředí, podporují snahy o zavedení preventivních opatření a intervence v rámci celé rodiny [8].

Dobře známým rizikovým faktorem pro předčasný AIM je i abusus kokainu. Způsobuje zvýšení tepové frekvence a vzestup tlaku krve, vasospasmy cestou kalciových kanálů, hyperagregabilitu destiček a jeho opakované užívání působí toxicky přímo na myokard [9]. Dotaz na abusus cigaret, ale i alkoholu a drog by měl být neopomíjenou součástí anamnézy.

V tabulce je uvedeno základní srovnání rizikových faktorů mladých a starších nemocných po AIM.

Tabulka: Rozdílné zastoupení jednotlivých rizikových faktorů dle věku (pozn. AIM – akutní infarkt myokardu, ICHS – ischemická choroba srdeční, DM – diabetes mellitus)

Koronarografický nález u mladých osob s AIM

Mladí pacienti mohou mít koronarograficky nález zcela normální, anebo je postižena pouze jedna věnčitá tepna, nejčastěji ramus interventricularis (RIA), v malém procentu pak bývá postižena pravá věnčitá tepna (ACD). Zajímavé je zjištění, že postižení ramus circumflexus (RCx) je u těchto nemocných velmi vzácné [10]. Jedním z vysvětlení by mohlo být, že AIM v povodí RCx obvykle nemá EKG známky STEMI, a tato skupina nemocných tak může zcela uniknout správné diagnóze. Vícečetné postižení věnčitých tepen se objevuje u nemocných s kumulací rizikových faktorů [11].

Patogeneze AIM u mladých pacientů

Patogenetický podklad a mechanismus zůstává u mnoha nemocných neznámý. Vzhledem k vyššímu výskytu postižení jedné věnčité tepny s minimálním aterosklerotickým postižením se zdá, že vlastní uzávěr tepny je u těchto nemocných dán spíše trombogenně nebo vasospasticky než obstrukcí způsobenou pouze aterosklerotickým plátem [12]. S předčasným AIM je spojováno několik koagulačních poruch, vedoucích k hyperkoagulačnímu stavu. Již všeobecně známé nezávislé prediktory následného akutního koronárního syndromu jsou koncentrace fibrinogenu, antigenu von Willebrandova faktoru a tkáňového aktivátoru plasminogenu [13]. Přirozené antikoagulans je protein C, cirkulující v plazmě jako zymogen a konvertující se v aktivovaný protein C (APC) na povrchu endotelu. Nízká koncentrace APC se zdá být logicky spojena s předčasným AIM, jak již několik autorů u předčasného AIM popsalo; dokonce negativně koreluje se stupněm koronárního postižení [14]. Zesílená aktivace koagulační kaskády se snížením faktoru VIIa a změnou koncentrace tkáňového inhibitoru je dalším možným spouštěčem AIM u této skupiny nemocných [15]. Rovněž byl popsán vysoký titr antifosfolipidových protilátek (aPLa) u části mladých nemocných po AIM, studován byl i vztah mezi aPLa a intimomediálním zesílením v karotickém řečišti [16]. V různých studovaných skupinách se ale procento takových nálezů poměrně lišilo a jistě budou nutná další sledování. Většina autorů se kloní spíše k ovlivnění trombogeneze vysokou koncentrací aPLa než k ovlivnění samotného procesu aterosklerózy. Doporučují ale sledovat aPLa protilátky v rámci zlepšení screeningu rizikových faktorů předčasně vyjádřené ICHS.

Zánět, aterosklerotické změny a hodnoty lipidů

Jako nezávislé prediktory ICHS jsou často zmiňovány markery zánětu jako C reaktivní protein (CRP), viskozita plasmy nebo také sedimentace erytrocytů. Klíčovým regulátorem zánětlivé odpovědi je interleukin 6 (IL-6), který stimuluje syntézu proteinů akutní fáze [17]. I zde je několik polymorfismů v popředí zájmu kardiovaskulárního výzkumu.

O souvislosti mezi abnormálním metabolismem cholesterolu a ICHS není již více pochyb.

Koncentrace LDL a HDL cholesterolu jsou všeobecně přijímány jako hlavní faktory určující rozvoj aterosklerotického postižení. U mladých nemocných s ICHS se setkáváme i s doporučením sledování poměrů jednotlivých složek lipidogramu, v této skupině totiž častým nálezem bývá normální hodnota LDL cholesterolu. Patologicky zvýšen je tzv. non HDL cholesterol (od celkového cholesterolu odečtený HDL cholesterol) [18]. Non HDL cholesterol obsahuje všechny aterogenní partikule (nejen LDL) a k jeho výpočtu používáme hodnoty z odběru bez předchozího lačnění. Autoři doporučují odběr provést buď do dvanácti hodin od počátku AIM, anebo až v odstupu dvou měsíců, kdy je stav po AIM již stabilizován (tehdy ovšem bude výsledek ovlivněn terapií hypolipidemiky). Kolem 7 až 9 % nemocných má následně diagnostikovánu familiární hypercholesterolémii (FH). Rozdíly lipidového spektra v rodinách s pozitivní rodinnou anamnézou předčasné ICHS a v rodinách bez této anamnézy popsali i čeští a slovenští autoři [19]. Zajímavým hodnoceným parametrem byl log (TG/HDL cholesterol), nově používaný aterogenní index, zvýšený u jedinců s pozitivní rodinnou anamnézou ICHS v časném věku. Rovněž poměr apoB/apoA lipoproteinu je mnoha autory považován za přesnější ve smyslu vyjádření rizika budoucí kardiovaskulární příhody. Významná pro klinickou praxi je také možnost jeho vyšetření z krevního odběru bez předchozího lačnění [20]. Dosažení koncentrace apoB pod 0,9 g/l je dokonce již součástí některých doporučení [21].

Mnoho studií různých populací potvrdilo, že také polymorfismus apoE akceleruje aterosklerotický proces, i když není zatím jasný přesný mechanismus [22]. Vztah mezi koncentracemi lipidů a předčasně vyjádřenou ICHS je velmi pravděpodobný. Již před několika lety bylo publikováno [23], že velmi často je jediným zjistitelným rizikovým faktorem právě mírná elevace lipidů. Autoři publikace doporučují zahájit screeningová vyšetření lipidogramu v ohrožených rodinách v rámci primární prevence daleko dříve, než momentálně doporučují guidelines. Věkovou hranici prvního vyšetření lipidogramu doporučují posunout k věku kolem 20 let. U rodinných příslušníků je dle našich zkušeností vhodné provést vyšetření lipidogramu ihned při výskytu předčasného AIM, kdy je compliance nejvyšší a příbuzní motivovaní. Později se již na vyšetření dostaví minimální počet přímých příbuzných. Jak ukazují zkušenosti ze screeningu rodin s familiární hypercholesterolémií (FH), průměrně se v rodině nového pacienta zjistí další čtyři nemocní s FH.

Genetické faktory vzniku AIM

V posledních několika letech se v kardiologii velmi rychle rozvíjejí i genetické studie a výzkum. Sledované jsou především geny kódující koagulační faktory, enzymy účastnící se metabolismu lipidů. Většina genů je zastoupena dvěma kopiemi, alelami. Je-li u nemocného nalezena odchylka v genu, a může to být i pouhá záměna jedné báze nukleové kyseliny, pak hovoříme o mutaci. Je-li výskyt takové odchylky v populaci větší než jedno procento, pak se jedná o polymorfismus. Jedním z často publikovaných polymorfismů je polymorfismus G894T genu eNOS, který souvisí s funkcí endotelu a koncentrací von Willebrandova faktoru [24]. Homozygocie pro MTHFR (methylentetrahydrofolát reduktázu) je podle izraelské studie asociována se zvýšeným rizikem předčasné ICHS [25], stejně i polymorfismus genu pro trombopoetin [26]. Trombopoetin je hlavním regulátorem produkce krevních destiček, působící přímo v kostní dřeni na megakaryocyty. A právě počet a velikost destiček jsou často zmiňovanými faktory v rozvoji akutního koronárního syndromu [27]. Zdá se, že byť polymorfismus genu pro trombopoetin nemůže být brán jako samostatný rizikový faktor předčasného infarktu, je jistě nějakým způsobem do kaskády rozvoje AIM zapojen a jedinci nesoucí mutaci tohoto genu mají vyšší riziko rozvoje AIM. Navíc u nemocných s anamnézou AIM je zvětšení objemu destiček silným prediktorem úmrtí nebo druhého AIM během dalších dvou let [28]. Polymorfismů dalších genů zapojených do této kaskády přibývá, velmi suspektní je mutace genu pro protrombin [29]. Mutace genu pro faktor V (Leyden) se uplatňuje jen u kuřáků. Protektivní účinek před aterosklerózou je popisován u polymorfismu faktoru VII [30]. Již byly zmiňovány rozdíly mezi lipidovým profilem u této skupiny nemocných oproti běžné populaci, zvláště jsou studovány geny pro apoB a apoE. Zvýšení rizika vzniku AIM u nositelů polymorfismu e4 apoE genu bylo prokázáno opakovaně. Polymorfismus polypeptidu destičkového glykoproteinového receptoru IIIa znamená šestinásobně vyšší riziko koronární trombózy [31]. Stejně riziková bývá i primární trombocytóza. Pokroky v molekulární biologii umožnily velmi rychle zavést diagnostiku a screening kardiovaskulárních chorob na genetické úrovni. Pozitivní rodinná anamnéza zůstává velmi silným nezávislým rizikovým faktorem předčasné ICHS, proto identifikace specifických geneticky podmíněných rizikových faktorů je tolik důležitá. Pod diagnózou ICHS se ale skrývá polygenní nemoc, ovlivněná do značné míry i prostředím. Tyto geny lze rozdělit do dvou skupin. Ty, které přímo způsobují ICHS, a ty, které ovlivňují riziko vzniku ICHS. Prototypem přímo ovlivňujících genů jsou geny zodpovědné za vznik familiární hypercholesterolémie a tangierské nemoci (dědičná analfalipoproteinémie, způsobená defektní syntézou apolipoproteinu A). Všechny již zmiňované faktory, koagulace, zánětlivá odpověď, lipidogram atd. jsou kódovány mnohdy více geny, jejichž mutace se projeví až v určitém prostředí, genetickém anebo vnějším. Nicméně genetická analýza nám jistě přinese možnost určit individuální rizikový profil, nejen pro jednotlivce z postižených rodin, ale i pro celou rodinu v rámci rutinní lékařské péče. Další populační studie však teprve musí odpovědět, jak správně použít výsledky jednotlivých genetických objevů v klinické praxi [32].

Jiné příčiny vzniku AIM u mladých

Vzácnými příčinami AIM u mladých nemocných jsou spontánní disekce věnčité tepny, koronární arteritida u vaskulitid (jako například u systémového lupusu), aneurysma u morbus Kawasaki. Kasuistiky popisují případy koronární trombózy a direkce také po traumatu hrudníku [4].

Psychosociální vlivy jako možné příčiny

Sociálně slabé skupiny obyvatel mají nejen vyšší riziko kardiovaskulárního onemocnění, ale i horší prognózu po prodělaném AIM. Příčina není zcela objasněna, ale určitou roli jistě hraje menší ochota pravidelně užívat léky, četnější abusus alkoholu a kouření a dále častější přítomnost deprese a hostility (nepřátelského ladění) u sociálně slabých s nízkou úrovní vzdělání [33]. Přítomnost deprese zvyšuje relativní riziko vzniku fatální i nefatální příhody u nemocných s ICHS v průměru dvakrát až třikrát [34,35]. Deprese je přítomna u 13 až 19 % nemocných po AIM a je spjata se zvýšenou mortalitou, anginou pectoris, arytmiemi, rehospitalizacemi a pokračujícím kouřením bez změny životního stylu. To vše se odráží ve snížené kvalitě života těchto nemocných [36]. Přitom vznik a hloubka deprese nesouvisí s rozsahem a závažností prodělaného AIM. Proč i deprese mírného stupně ovlivňuje mortalitu nemocných, je předmětem zkoumání. Dosud není jasné, zda je to způsobeno rychlejší progresí aterosklerotických změn nebo zvýšeným výskytem maligních arytmií (tedy vznikem náhlé srdeční smrti), které mohou souviset se zvýšením tonu sympatiku u depresivních osob. Ať už výsledky výzkumu dopadnou jakkoli, již nyní je doporučen rutinní screening nemocných po AIM k odhalení depresivní nálady buď cíleným rozhovorem s ošetřujícím lékařem, nebo pomocí strukturovaných dotazníků. Pokud je deprese zjištěna, měla by následovat kognitivní terapie a nasazení antidepresiv (nejlépe ze skupiny SSRI). U závažnějších forem deprese je nezbytná spolupráce s psychiatrem.

AIM u mladých žen

Ženy tvoří v této skupině maximálně 10 procent. Mají obecně více rizikových faktorů pro ICHS než muži jejich věku, kteří prodělali AIM. Přesto při čtyřletém sledování v německé studii [37] dopadly lépe, přežívaly všechny oproti 95 % mužů. U 50 % všech nemocných, nezávisle na pohlaví, se objevila další kardiovaskulární příhoda. Specifickým rizikovým faktorem žen je užívání antikoncepce. Jednoznačné je, že každý nový předpis antikoncepce by měl být zvažován i vzhledem k jiným rizikovým faktorům ženy. U žen, které užívají antikoncepci druhé generace po dobu jednoho roku, připadá jedno úmrtí (navíc právě na AIM) na 47 000 až 71 000 léčených žen. Toto riziko roste mezi kuřačkami. Zdá se, že antikoncepce třetí generace, s novějšími progesterony, je z hlediska výskytu AIM bezpečnější [38]. Otázkou je, zda užívání antikoncepce druhé generace je natolik rizikové, že by měla být zaměněna za novější [39].

Prognóza mladých pacientů s AIM

Prognóza nemocných, kteří prodělali infarkt myokardu v časném věku, není příliš jasná. O těchto pacientech máme pouze limitovaná data, vycházející většinou ze zkušeností jednotlivých center a malých souborů. V 90. letech byly publikovány práce, které popisovaly velmi dobrou prognózu mladých nemocných [40–42], většina dat ale byla získána retrospektivně na základě analýzy angiografických výsledků. Navíc, horní věkové omezení „mladých nemocných“ se lišilo mezi jednotlivými studiemi i o 15 let (zařazeni byli nemocní mladší čtyřiceti až pětapadesáti let). Nemocniční mortalita mladých je udávána mezi jedním až šesti procenty a starších mezi osmi až 22 % [43]. Rovněž incidence kardiogenního šoku, cévní mozkové příhody a dysfunkce levé komory je nižší u mladých nemocných. Poměrně podrobně se tomuto tématu věnovali španělští autoři [44], kteří retrospektivně zjišťovali dlouhodobé přežívání takových nemocných ve vztahu k různým rizikovým faktorům. Analyzovali data 2 644 pacientů, kteří byli ošetřeni pro AIM v období šesti let v jediném katetrizačním centru, z nichž celkem čtyři procenta (108 nemocných) bylo mladších 40 let. Čtyři nemocní zemřeli brzy po přijetí, mortalita během dalších 15 let činila 25,5 procenta. Vyšší úmrtnost měli nemocní s DM 1. typu, častějším abusem alkoholu, anamnézou ať již s ICHS nebo ICHDK před vlastním AIM, dále ti, kteří prodělali přední AIM a měli sníženou ejekční frakci levé komory (EF LK) při přijetí. Nejsilnějšími negativními prediktory dlouhodobého přežívání byly právě snížení EF LK a přítomnost ischémie nejen srdeční, ale i v oblasti periferních tepen. Retrospektivní studie anglických autorů na základě hodnocení angiografie a zátěžového vyšetření [45] opět ukázala, že úmrtí je ovlivněné anamnézou předchozího AIM, a dokonce, že významným prediktorem další kardiovaskulární příhody je celková doba cvičení při zátěžovém vyšetření těsně po AIM (v této práci to bylo šest týdnů po IM) – neboli čím delší zátěže je nemocný schopen šest týdnů po AIM, tím lepší má prognózu, a dokonce téměř o polovinu menší pravděpodobnost další příhody. Většina těchto studií je limitována nejen nízkým počtem pacientů různého věku, ale i jiným způsobem léčby AIM, část studií byla provedena ještě v éře před trombolýzou, část již u nemocných trombolyticky a intervenčně léčených. Zajímavé bude zhodnocení pacientů ošetřených direktní perkutánní koronární intervencí (direkt PCI), výsledky budou brzy známy z registrů. Úmrtí mladších nemocných s AIM je dle registrů častěji způsobeno fibrilací komor s náhlou smrtí, oproti starším, kteří umírají spíše na srdeční selhání [46]. Studie koronárních angioplastik u 57 nemocných s AIM před 35. rokem věku, kde byli nemocní sledováni dalších cca pět let, upozornila na to, že celkem 49 % nemocných muselo podstoupit další revaskularizaci (PTCA 37 %, CABG 12 %) [43]. Tyto nálezy opět podporují doporučení, že by tato skupina nemocných měla být pečlivě dlouhodobě sledována.

Chybí relevantní studie k ICHS u mladých osob

Mnoho nových rizikových nebo protektivních faktorů rozvoje ICHS je momentálně vyšetřováno a čekají na další zhodnocení. Zahrnují genetická vyšetření polymorfismů genů, vyšetření lipidogramu, homocysteinu, markerů zánětu, vyšetření endoteliální dysfunkce, poruch koagulace a výskytu preklinické aterosklerózy. Rovněž zjištění psychosociálních faktorů je rovnocennou součástí celkového zhodnocení rizika. Dnes využíváme informace získané z klinických studií na mnoha pacientech, zobecněné závěry se stávají součástí guidelines. Mnohé studie nám ukázaly příznivý vliv léků, například statinů v rámci sekundární i primární prevence rozvoje aterosklerózy, rovněž užívání antiagregancií nebo antihypertenziv v rámci terapie kardiovaskulárních chorob. Nesmíme ovšem opomíjet ani nefarmakologické postupy, jako změnu životního stylu, dietu, fyzickou aktivitu, ovlivnění spotřeby cigaret a alkoholu. Většina studií ovšem zahrnuje pacienty starší 50 let, údaje o mladší věkové kategorii jsou pouze ve formě malých klinických sledování nebo kasuistik.

Právě u mladých nemocných máme příležitost získat další důležité poznatky nejen o ateroskleróze, ale i o dalších chorobách vedoucích k předčasnému výskytu ICHS. Jedná se o skupinu unikátních nemocných, na základě jejichž vyšetření můžeme definovat ony výjimky předčasného rozvoje ICHS, a stanovit tak i pravidla další léčby a sledování nejen pro vlastní probandy, ale i pro jejich rodiny a celou populaci. Měli bychom si totiž uvědomit jedno ze základních pravidel genetiky, a to, že nemáme v ambulanci pouze postiženého jedince, ale vlastně celou jeho rodinu. Tak bychom měli přistupovat k dalším vyšetřením a zahájení nejen sekundární, ale jistě i primární prevence v rámci rodin této rizikové skupiny.

Co tedy sledovat u mladých nemocných po AIM?

Rozhodně by tito pacienti měli mít velmi pečlivě vedenou anamnézu, včetně rozšířené rodinné anamnézy. Kromě běžných vyšetření, která jsou doporučována v rámci guidelines léčby o nemocné s ICHS, by měli podstoupit i kompletní vyšetření lipidů v krvi, včetně lipoproteinu (A), apoB, apoE. Polymorfismus apoE lze již také stanovit rutinně. Rovněž je vhodné vyšetření lačné glykémie a glykovaného hemoglobinu, na který se častěji zapomíná. V rámci koagulačních vyšetření by jistě měla být vyšetřena základní koagulace, včetně fibrinogenu, při pozitivní rodinné anamnéze i mutace faktoru V (Leyden) a MTHFR. Také by se u těchto nemocných nemělo zapomínat na řádný onkologický screening, i vzhledem k naší zkušenosti nálezu nových malignit. V některých případech je vhodné i imunologické vyšetření k vyloučení autoimunitního onemocnění. Další vyšetření již nejsou běžně dostupná, většinou se provádějí pouze v rámci výzkumných záměrů a nebo přesně cílených vyšetření: jde například o vyšetření mitochondropatií a familiárních kardiomyopatií. Právě proto byl ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze zahájen pilotní projekt sledování těchto nemocných, a to s velmi pozitivním ohlasem ze strany nemocných a jejich rodin. V naší ambulanci je tedy možné tyto nemocné screeningově vyšetřit a v případě patologického nálezu se následně zaměřit i na rodinné příslušníky. V rámci spolupráce s centrem preventivní kardiologie jsou vyšetřovány i děti probandů. Postupně budou vyšetření rozšiřována tak, aby byly vyloučeny nejčastější patologické stavy vedoucí k předčasné ICHS. Spolupráce s ostatními kardiology, internisty či praktickými lékaři je pro nás nezbytná nejen v rámci kontaktování rodin, ale i v procesu zahájení a kontroly terapie a preventivních opatření.  

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 18/2008, strana C6

Zdroj: