Aktuální pohled na reziduální kardiovaskulární riziko

Česká lékařská komora ve spolupráci s Českou společností pro aterosklerózu a společností Abbott Laboratories, s. r. o., uspořádala v dubnu a květnu sérii symposií věnovaných problematice reziduálního kardiovaskulárního rizika a současným možnostem jeho ovlivnění. Odborná setkání se konala ve všech krajích ČR a jedno z nich proběhlo 2. května také v pražském hotelu Dorint Don Giovanni.

Navzdory tomu, že symposiu předcházel prodloužený víkend, jejž mnozí díky nečekaně krásnému počasí využili k odpočinku a výletům mimo Prahu, kongresový sál byl zaplněn návštěvníky, kteří se těšili na přednášky renomovaných odborníků v oblasti preventivní kardiologie. Role průvodce odborného programu se ujal předseda České společnosti pro aterosklerózu, doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., jenž v závěrečné přednášce také hovořil o důležitosti adherence pacientů k dlouhodobé kardioprotektivní terapii. Vlastní problematice reziduálního rizika a možnostem jeho ovlivnění se v úvodní prezentaci věnoval prof. MUDr. Richard Češka, CSc., předseda České internistické společnosti ČLS JEP. Problematiku kardiovaskulárních onemocnění nelze zužovat jen na makrovaskulární projevy aterosklerózy, a proto v další části večera prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC, také hovořila o prevenci a ovlivnění mikrovaskulárních komplikací aterosklerotického procesu.

Koncept reziduálního KV rizika

Reziduální riziko kardiovaskulárních onemocnění není v preventivní kardiologii úplně novým pojmem. V odborné veřejnosti se o něm intenzivněji hovoří už od roku 2008, kdy vznikla mezinárodní iniciativa Residual Risk Reduction initiative (R3i), která definovala reziduální riziko v užším smyslu jako riziko pro makrovaskulární nebo mikrovaskulární komplikace, přetrvávající u standardně léčených nemocných, již dosáhnou cílového LDL cholesterolu, cílových hodnot krevního tlaku, mají dobře kontrolovanou glykémii, zanechají kouření atd.

Při léčbě dyslipidémií hrají klíčovou roli statiny, a to díky svému významnému ovlivnění LDL cholesterolu a dalším pozitivním účinkům např. u pacientů s akutním koronárním syndromem. „Není divu, že to svádí ke zjednodušování typu léčba dyslipoproteinémií rovná se podání statinu. I když se jedná v případě této lékové skupiny o bezpečnou a velmi účinnou terapii, je dobré si uvědomit její limitace, na něž koncem února letošního roku upozornila americká FDA, která přišla s varováním před rozvojem diabetu a poruch paměti po podání statinů. Přestože se jednalo jen o mírný vzestup glykémie a diagnostiky diabetu 2. typu a případy zmatenosti a ztráty paměti vymizely po vysazení léku, objevovaly se hlavně při podání vyšších dávek těch nejúčinnějších statinů. Proto je třeba se při léčbě konkrétního pacienta zamýšlet nad jeho individuální situací a nepaušalizovat výsledky klinických studií na všechny nemocné. V této souvislosti hovoříme o péči „šité na míru“, upozorňuje prof. Češka. Víme totiž, že i při intenzivní statinové léčbě dyslipidémie zůstává až 70 % nemocných, u nichž se rozvine makrovaskulární nebo mikrovaskulární komplikace aterosklerózy. Iniciativa R3i však upozorňuje, že časnou, intenzivní a kombinační terapií zaměřenou na ovlivnění jednotlivých komponent reziduálního rizika lze dosáhnout snížení počtu kardiovaskulárních příhod na polovinu.

Samotná intervence LDL cholesterolu nestačí

A které komponenty reziduálního rizika se doporučuje, kromě standardní léčby LDL cholesterolu, terapeuticky ovlivňovat? Patří mezi ně především jednotlivé složky metabolického syndromu. Kromě hypertenze a hyperglykémie jsou to zvýšené hodnoty triglyceridů a nízká koncentrace HDL cholesterolu. Koncentrace triglyceridů 2,45 mmol/l např. zvyšují riziko ICHS více než dvojnásobně. Zvýšené hodnoty triglyceridů stojí také za vyšším rizikem akutního koronárního syndromu u pacientů, kteří mají normální hodnoty LDL cholesterolu. „Triglyceridy totiž ovlivňují kvalitu aterogenních částic ve smyslu posunu k malým denzním LDL částicím, jež vykazují vyšší aterogenicitu a jsou nebezpečné i při normálních hodnotách LDL cholesterolu. Existuje řada analýz, z nichž vyplývá, že prodloužená postprandiální lipémie vede k akcelereci aterosklerózy a že takové osoby mají výrazně vyšší výskyt ICHS. Vyšetřovat postprandiální lipémii je však velmi obtížné, a proto jsou nejsnazším a nejkonzistentnějším prediktorem postprandiální odpovědi právě triglyceridy nalačno,“ vysvětluje prof. Češka.

A jak lze postprandiální lipémii ovlivnit? Jednoznačně pozitivní efekt má cvičení, hlavně dlouhodobý vytrvalostní trénink. Tento efekt však při přerušení aktivity rychle vymizí. V souvislosti s nízkotukovou dietou, která je obecně doporučovaná pacientům s hyperlipoproteinémií, je dobré si uvědomit, že tato dieta je většinou bohatá na cukry, jež ve svém důsledku vedou k vzestupu postprandiální lipémie, vzestupu triglyceridů a poklesu HDL cholesterolu. Z farmak ovlivňují postprandiální lipémii statiny, které ji snižují o 5 až 34 %, a fibráty, jež dosahují 32‑ až 60% poklesu postprandiálních lipidů.

Dalším zdrojem reziduálního rizika je nízká koncentrace HDL cholesterolu. „Pozitivně lze jeho hodnoty ovlivnit opět cvičením (až o 10 %), redukcí hmotnosti (o 2 až 3 %), zanecháním kouření (o 5 až 10 %). Z dostupných léků ovlivňují HDL cholesterol niacin (15‑ až 35% růst), fibráty (5‑ až 15% růst), statiny (5‑ až 10% růst),“ doplňuje prof. Češka. Dalším významným lipidovým rizikovým faktorem, jemuž je v souvislosti s reziduálním KV rizikem věnována velká pozornost, je lipoprotein (a). Jak tedy komplexně ovlivnit reziduální riziko? „Léčba zaměřená na triglyceridy a HDL cholesterol by měla být především nefarmakologická, ale neobejdeme se ani bez farmakoterapie. Základem by měly být statiny, nicméně v kombinaci s fibráty, ev. niacinem či omega‑3 mastnými kyselinami, protože ke komplexnímu ovlivnění všech rizikových faktorů vede jen kombinační hypolipidemická terapie,“ uzavírá prof. Češka.

Změny mikrocirkulace ovlivní i KV prognózu

„Makrovaskulární a mikrovaskulární systém tvoří jeden celek. A tak při poškození velkých arterií aterosklerotickým procesem lze s velkou pravděpodobností také očekávat postižení mikrocirkulace a naopak. Známé rizikové faktory, jako jsou kouření, hyperlipoproteinémie, inzulinová rezistence a diabetes melitus, hypertenze atd., působí na endotel, jak ve velkých cévách, tak v mikrocirkulaci, i když není úplně jasné, v kterých lokalizacích toto postižení začíná. Zdá se, že někdo je senzitivnější k primárnímu postižení mikrocirkulace, například diabetici, a u jiného dominuje postižení velkých cév,“ připomíná prof. Rosolová. V mikrocirkulaci dochází následkem dyslipidémie a hypertenze ke konstrikci a remodelaci arteriol a také k řídnutí kapilárního řečiště.

Pozitivního ovlivnění poruch mikrocirkulace lze dosáhnout na několika úrovních. Proto nepřekvapí, že pozitivních účinků při ovlivňování mikrocirkulace lze dosáhnout při podání moderních antihypertenziv a některých hypolipidemik. U diabetiků je však důležitým opatřením vlastní léčba hyperglykémie. Ze studie UKPDS, která sledovala nově zachycené diabetiky 2. typu, je známo, že v době stanovení diagnózy mělo již 50 % pacientů nějakou makro‑ či mikrovaskulární komplikaci. Nejvíce probádaným postižením mikrocirkulace u diabetiků je diabetická nefropatie. Nejdostupnější biomarker pro postižení glomerulu, ale i přítomnosti endotelové dysfunkce v makro‑ i mikrocirkulaci je albuminurie, a proto ji lze považovat za biomarker kardiovaskulárního rizika a celkové mortality. Také je známo z antihypertenzních studií, že čím více jsou postiženy ledviny, tím je větší riziko postižení mikrocirkulace. I když existuje více studií, jež sledovaly pouze změny mikrocirkulace, současnému sledování makrovaskulárních i mikrovaskulárních změn se věnovaly pouze některé antihypertenzní studie. Patří mezi ně např. studie ADVANCE, která sledovala diabetiky 2. typu s hypertenzí i bez hypertenze. „Z jejích výsledků vyplývá, že přidáním perindoprilu s indapamidem ke stávající léčbě došlo ke snížení nejen koronárních, ale i renálních příhod a primární cíl, výskyt makrovaskulárních i mikrovaskulárního postižení, byl významně snížen,“ popisuje prof. Rosolová. Podobné pozitivní účinky mají podle ní i jiná antihypertenziva, například kombinace vyšších dávek trandolaprilu a verapamilu (4/240 mg), po jejichž podávání došlo nejen k příznivému ovlivnění krevního tlaku, ale i aterogenní dyslipidémie typické pro diabetiky. Po roce léčby touto kombinací bylo dosaženo významného snížení triglyceridů a zvýšení HDL cholesterolu a rovněž byla tato léčba spojena s nižší koncentrací inzulinu nalačno a poklesem mikroalbuminurie.

Ovlivnění mikrocirkulace hypolipidemiky

Pozitivní účinek hypolipidemické léčby na mikrocirkulaci lze dokumentovat např. na studii FIELD s diabetiky 2. typu, kteří vedle standardní terapie užívali fenofibrát vs. placebo, přičemž v obou skupinách byla povolena i léčba statiny. Primární cíl, výskyt kardiovaskulárních příhod, byl významně ovlivněn pouze u pacientů, kteří měli aterogenní dyslipidémii. „Bez ohledu na výskyt této aterogenní dyslipidémie však došlo u velké části diabetiků ve fibrátové skupině k zastavení progrese albuminurie. Riziko progrese albuminurie se ve fibrátové skupině snížilo statisticky významně o 14 %,“ doplňuje prof. Rosolová. Vliv fenofibrátu na albuminurii sledovala následně studie ACCORD lipid, jež porovnávala kombinaci simvastatin a fenofibrát s monoterapií simvastatinem u diabetiků 2. typu. Zjistilo se, že při kombinované terapii došlo k menší progresi jak mikroalbuminurie, tak makroalbuminurie. Studie FIELD také prokázala pozitivní účinek podávání fenofibrátu na výskyt retinopatie a diabetické nohy. Následně studie ACCORD‑eye potvrdila, že nejlepší účinky na progresi diabetické retinopatie měla kombinovaná léčba simvastatinem a fenofibrátem.

„Lze tedy shrnout, že studie FIELD a ACCORD lipid přinesly důkazy, že fenofibrát u nemocných s diabetem 2. typu v monoterapii i v kombinaci se simvastatinem zlepšuje mikrocirkulaci v ledvinách, na sítnici i na dolních končetinách. Výsledkem byla např. snížená progrese albuminurie, redukce laserové terapie retinopatie a nutnosti amputace diabetické nohy.

Je proto třeba sledovat vliv léčby dyslipidémie nejen na makrovaskulární, ale i mikrovaskulární komplikace a při výběru terapie myslet na to, že existují přípravky, které dokáží pozitivně ovlivnit i mikrovaskulární změny, a tím také přispět k redukci celkového kardiovaskulárního rizika,“ uzavírá prof. Rosolová.

Dobrá adherence je nutným předpokladem zlepšení

O možnosti pozitivního ovlivnění reziduálního kardiovaskulárního rizika existuje mnoho důkazů v podobě výsledků klinických studií. Při pohledu na jednotlivé oblasti se zdá, že ke zlepšování účinnosti přispívá hlavně kombinovaná terapie, nicméně v praxi může klinický výsledek takového přístupu výrazněji ovlivnit chování pacientů než samotná účinnost léků. Nutným předpokladem ke zlepšení kardiovaskulárního stavu je dobrá adherence k léčbě i doporučovaným režimovým opatřením. „Bohužel je prokázáno, že právě pacienti s rizikovými faktory aterosklerózy nejméně dodržují terapeutická doporučení. Také je známo, že s mírou non‑adherence např. k antihypertenzní léčbě se zhoršuje kardiovaskulární prognóza těchto pacientů. Non‑adherenci přitom ovlivňuje mnoho faktorů. Mezi ty, jež lze v praxi nejvíce ovlivnit, patří velký počet užívaných tablet, složité dávkovací schéma, výskyt nežádoucích účinků a sekvenční zahajování léčby. Naproti tomu některé osobnostní charakteristiky pacientů, jako je zapomnětlivost, odmítání léčby atd., lze ovlivnit jen velmi obtížně,“ upozorňuje doc. Vrablík. Částečným řešením je rozpoznat pacienty rizikové z hlediska non‑adherence a snažit se je opakovaně edukovat a motivovat. Ke zlepšení adherence a persistence k léčbě pak podle doc. Vrablíka významně přispívá také optimalizace farmakoterapeutického režimu.

A jaká jsou konkrétní pravidla pro zlepšení adherence ke kardiovaskulární farmakoterapii? Doc. Vrablík radí používat léky s dostatečným biologickým poločasem umožňujícím dávkování jednou denně, zahajovat intervenci různých rizikových faktorů aterosklerózy současně a při kombinované terapii preferovat fixní kombinace léků a v neposlední řadě používat nové lékové formy. Ty mohou vést ke zlepšení adherence hned na několika úrovních. Díky nižšímu výskytu nežádoucích účinků zlepšují toleranci, eliminují interakce s dalšími léčivy a potravou a „zatraktivňují“, což přispívá k lepší motivovanosti pacienta k léčbě.

Nanokrystaly fenofibrátu zlepšují toleranci

Mezi přípravky přicházející na trh s novou lékovou formou patří také fenofibrát. Jeho vývoj odstartovala standardní nemikronizovaná forma, která se postupně v dalších generacích měnila co do velikosti a posléze i možností uvolňování mikronizovaného fenofibrátu na inertním nosiči, až vše vyústilo v uvedení 5. generace fenofibrátu v podobě nanočástice v dávce 145 mg podávané jednou denně. „Nová forma nanočástic zlepšuje biologickou dostupnost ve vodě obtížně rozpustného léku, a technologie nanokrystalů tak umožňuje rychlejší a kompletní absorpci v trávicím traktu, a to nezávisle na příjmu potravy, což dovoluje užití léku v kteroukoli denní dobu. Technologie nanokrystalů také vede ke snížení celkové dávky účinné látky, ovšem při zachování ostatních terapeutických charakteristik fenofibrátu,“ vysvětluje doc. Vrablík.

Medical Tribune     ton

Zdroj: Medical Tribune