Aktuálně o lidských papilomavirech pohledem onkogynekologa
Od začátku dubna vstoupí v platnost úhrada vakcíny proti lidskému papilomaviru pro dívky ve věkové kategorii 13 až 14 let. Tomuto rozhodnutí předcházely diskuse jak v odborné veřejnosti, tak se zástupci ministerstva zdravotnictví a plátců péče. Nepřekvapí proto, že do programu satelitního symposia společnosti GSK na letošním Kongresu primární péče byla zařazena také přednáška onkogynekologa, konkrétně MUDr. Jiřího Slámy, Ph.D., z Gynekologicko‑porodnické kliniky 1. LF a VFN v Praze.
Dalo by se bez nadsázky říci, že situace týkající se karcinomu děložního hrdla je zoufalá. Z údajů národního onkologického registru vyplývá, že v posledních třiceti letech nedošlo v této oblasti k žádnému zlepšení. Přibližně stejný počet žen každý rok onemocní a velmi podobné jsou i počty úmrtí na tuto diagnózu. „Konkrétně je to 1 000 nových případů a 400 úmrtí na karcinom děložního hrdla za rok, přičemž v současné době u nás žije s touto diagnózou více než 16 000 žen,“ doplňuje MUDr. Sláma. V pomyslném žebříčku výskytu karcinomu děložního hrdla zaujímáme postavení před většinou vyspělých zemí EU, a řadíme se tak spíše na nelichotivou úroveň východoevropských států.
Situace je o to horší, že toto onemocnění postihuje ženy od poměrně útlého věku, a navíc v posledních letech dochází k postupnému přesunu incidence i mortality do nižších věkových kategorií. Zákroky na děložním hrdle v důsledku těžkých prekanceróz či karcinomu podstupují mladé dívky již od 25. roku věku. Z hlediska histologie se v 80 % jedná o dlaždicobuněčné karcinomy, adenokarcinomy mají asi 20% zastoupení. Uvedená epidemiologická data jsou tragická, protože za karcinomem děložního hrdla stojí vysoce rizikové typy lidských papilomavirů (HPV), které se přenášejí nejčastěji pohlavním stykem. „Infekce HPV je nejčastější pohlavně přenosnou infekcí s roční incidencí v Evropské unii kolem 14 % a 80% celoživotní prevalencí. Většina infekce je sice transitorní, riziko rozvoje patologického nálezu představuje pouze persistující infekce, i když i z tohoto pravidla existují u některých typů virů výjimky. Problémem je, že v současnosti není k dispozici žádný antivirový lék specificky působící proti HPV a také nemožnost predikce vývoje HPV infekce u daného jedince. Nelze tak provést selekci osob se zvýšeným rizikem rozvoje nádorových změn,“ konstatuje MUDr. Sláma.
Smysl očkování proti HPV
Nezbývá než apelovat na prevenci, jak primární, jíž je hlavně očkování, tak sekundární v podobě provádění pravidelného cytologického screeningu. Obecně důležitou prevencí je vyhýbání se rizikovým faktorům (kouření, stres), zdravý životní styl a používání kondomu. V současné době je k těmto základním způsobům primární prevence dostupná i vakcinace proti HPV. Vzhledem k tomu, že během prvního roku po zahájení sexuálního života je lidským papilomavirem infikováno více než 20 % žen, má aplikace vakcíny největší význam u sexuálně naivních dívek.
O smyslu takového očkování asi není třeba příliš uvažovat. Vedle unikátní možnosti ochrany před karcinomem děložního hrdla je potřeba připomenout, že i když většina infikovaných žen nedospěje do stadia karcinomu, některé si odnášejí jak psychické (strach z diagnózy a následné léčby, problémy ve vztazích), tak zdravotní následky v případě léčby prekanceróz (konizace nebo excize děložního hrdla, popř. hysterektomie, chemoterapie, radioterapie, pokud se tato přednádorová stadia včas nezachytí a dojde k vývoji vlastního karcinomu). „Provádění konizací má navíc vážné dopady na fertilitu a průběh porodu. Bylo prokázáno, že po jedné konizaci se minimálně dva‑ až třikrát zvyšuje riziko prematurity, po dvou konizacích je toto riziko desetinásobně vyšší. V důsledku provádění konizací se také zvyšuje frekvence ukončení těhotenství pomocí sectio caesarea, přičemž tento operační výkon může mít mnoho nežádoucích dopadů a rizik. Například z dat norského registru je patrné, že konizované ženy mají ve 24. až 27. týdnu těhotenství relativní riziko předčasného porodu 4,4krát vyšší a ve 28. až 32. týdnu těhotenství 3,4krát vyšší. Z dat také vyplývá čtyřikrát vyšší riziko abortu před 24. týdnem těhotenství u žen po konizaci,“ vypočítává MUDr. Sláma a dodává: „Z uvedených důvodu je velmi nutné intenzivně apelovat na prevenci, a to jak primární, tak sekundární. Primární prevence účinkuje na úrovni vyvolavatele onemocnění, tedy na úrovni přenosu HPV infekce. Pokud bychom pominuli možnosti, které nám nabízí HPV vakcinace, zbývá v této oblasti pouze přísná sexuální abstinence a velmi důsledné používání kondomu, což je v běžném životě obtížně dosažitelné.“
Samotný cytologický screening má své limitace
V rámci sekundární prevence by mělo docházet k vyhledávání prekanceróz, jejich časné detekci a adekvátní terapeutické intervenci. Sekundární prevence je založena na provádění cytologických stěrů během screeningových vyšetření. „Jedná se o rutinní, avšak velmi nepřesnou metodu. I v nejlepších cytologických laboratořích v Evropě, a podobně je tomu i v ČR, dosahuje průměrná citlivost jednoho cytologického stěru 65 procent. Z toho vyplývá, že je pouze 65% pravděpodobnost, že provedené cytologické vyšetření adekvátně vyhodnotí nález na děložním hrdle. K těmto limitům se v České republice přidává velmi nízká účast žen ve screeningu. Donedávna se pravidelného screeningu účastnila pouze jedna třetina žen, v současné době vzrostl tento počet na 53 % žen, ale aby byl screeningový program efektivní, bylo by potřeba zvýšit účast minimálně na 80 % žen, takže máme stále ještě velké rezervy,“ uvádí MUDr. Sláma. Dalším problémem je podle něj také větší výskyt adenokarcinomů, které se obtížně detekují pomocí cytologického stěru, protože vznikají v kanále děložního hrdla. „Poměr v incidenci adenokarcinomu a dlaždicobuněčného karcinomu je cca 1 : 5. Ještě významnější je poměr prekanceróz adenokarcinomu (AIS) k ostatním cervikálním intraepiteliálním neoplaziím (CIN), ten dosahuje hodnot 1 : 75. Z toho vyplývá, že neumíme tyto prekancerózy odhalovat a obvykle nacházíme až invazivní adenokarcinom. Navíc se jedná o velmi nenápadný a obtížně detekovatelný nádor. Je potřeba připomenout, že za posledních deset let v České republice dochází k pozvolnému nárůstu incidence adenokarcinomu, meziročně se u nás odhaduje přírůstek adenokarcinomů vůči dlaždicobuněčnému karcinomu na dvě procenta. Z těchto důvodů a také proto, že máme k dispozici účinnou vakcínu, se jeví jako výhodnější působit spíše na úrovni primární prevence,“ konstatuje MUDr. Sláma.
Rozdíly mezi vakcínami
V současnosti lze při vakcinaci volit mezi dvěma typy očkovacích látek, Cervarix a Silgard, přičemž obě jsou v mnoha ohledech odlišné. Rozdíly jsou v zastoupení jednotlivých HPV antigenů. Obě obsahují genotypy onkogenních HPV 16 a 18, zodpovědných asi za 70 % případů invazivních karcinomů děložního hrdla. Vakcína Silgard navíc obsahuje ještě neonkogenní antigeny HPV 6 a 11, které patří k nejčastějším původcům vzniku genitálních kondylomat. Odlišná je i schopnost stimulace protilátek u obou vakcín. Cervarix obsahuje jako adjuvans nově patentovanou lipopolysacharidovou látku – AS04 –, která indukuje tvorbu velmi vysokých koncentrací protilátek. Díky tomu je u této vakcíny setrvalá persistence minimálně 11krát vyšších titrů protilátek než po přirozeně prodělané infekci. Tato schopnost je doložena po dobu 9,4 roku. Vakcína Silgard obsahuje jako adjuvans hydroxid hlinitý, díky čemuž je indukce tvorby protilátek oproti přirozené infekci také vysoká, ale standardní adjuvans vede k tvorbě nižších koncentrací protilátek než v předchozím případě. Podle MUDr. Slámy poskytuje bivalentní vakcína Cervarix u dívek, které se dosud nesetkaly s HPV infekcí, ochranu proti 93 % závažných prekanceróz (CIN 3+) bez ohledu na typ HPV viru v lézi, což je vyšší účinnost, než která se původně očekávala vzhledem k obsahu genotypů onkogenních HPV 16 a 18, protože prevalence HPV 16 a 18 v CIN 3 je asi 63 procent. „Na základě provedených studií se zjistilo, že vakcína je mnohem účinnější, než jsme předpokládali. Tato zvýšená ochrana je dána díky cross protektivitě proti dalším velmi častým high risk genotypům HPV – 31, 33 a 45. Statisticky významné úrovně ochrany je dosaženo pro všechny uvedené genotypy. Zásadní roli to pak sehrává při prevenci obtížně detekovatelných adenokarcinomů, které jsou v naší republice asociovány s genotypy HPV 16, 18 a 45. Díky tomu vede vakcinace Cervarixem ke zvýšení celkové úrovně prevence vzniku karcinomu děložního hrdla,“ upozorňuje MUDr. Sláma a dodává, že v případě kvadrivalentní vakcíny Silgard je situace trochu jiná. Vědecké studie udávají celkovou účinnost u HPV naivních dívek proti CIN 3 lézím bez ohledu na HPV typ v lézi 43 %, což podle MUDr. Slámy přibližně odpovídá zastoupení dvou onkogenních genotypů. Kvadrivalentní vakcína navíc poskytuje ochranu proti kondylomatům, ale ani v tomto ohledu se nejedná o ochranu absolutní, přičemž vakcinační genotypy poskytují ochranu, jež se pohybuje mezi 63 a 83 procenty. „U pacientky očkované kvadrivalentní vakcínou tak mohou kondylomata rovněž vzniknout, a to z toho důvodu, že i na jejich vzniku se podílí mnohem širší spektrum genotypů než jen ty, které jsou obsaženy ve vakcíně,“ vysvětluje MUDr. Sláma.
Dilema při výběru
Závěrem je nutné připomenout, že hlavním problémem HPV infekce je její nevyzpytatelnost. Lze říci, že kdo ji získá, je v riziku, že se u něj vyvine závažné onkologické onemocnění, karcinom děložního hrdla. Obtížné je určit, u koho se přednádorové a nádorové změny nakonec skutečně rozvinou. „Ostatní HPV asociovaná onemocnění jsou jistě také závažná, ale pouze u karcinomu děložního hrdla a HPV lze položit rovnítko, protož téměř nenajdeme karcinom děložního hrdla, který by nebyl HPV pozitivní. Nejefektivnější prevencí těchto stavů je kombinace gynekologického screeningu a správně volené HPV vakcinace,“ podotýká MUDr. Sláma.
A co zvažovat při volbě vakcíny? Zjednodušeně lze volit buď mezi širší ochranou proti těžkým prekancerózám a karcinomu děložního hrdla, nebo dodatečnou ochranou proti kondylomatům a méně potentní protekcí proti prekancerózám a karcinomu děložního hrdla. Onkogynekologové mají, zdá se, při tomto rozhodování jasno. Podle MUDr. Slámy u nich většinou vítězí širší ochrana proti těžkým prekancerózám a karcinomu děložního hrdla, tedy bivalentní vakcína. Vakcinace však patří do rukou nikoli gynekologů, ale převážně pediatrů, kteří se setkávají s populací HPV naivních dívek, u nichž je toto očkování nejefektivnější. Platí totiž, že 100% účinnosti očkovací látky je dosaženo u každého, kdo je imunokompetentní a dokončí očkovací schéma bez ohledu na věk, ale 100% efektivita vakcíny proti HPV je dosažena pouze u žen, které jsou do ukončení očkovacího schématu HPV naivní. Jedná se tedy o populaci velmi mladých dívek bez sexuálních zkušeností.
Zdroj: Medical Tribune