Aktivaci VDR patří budoucnost

Vitamin D vlastně není vitaminem v pravém slova smyslu - funguje intracelulárně, jako regulátor důležitých DNA transkripčních mechanismů v buněčném jádře. Bylo potvrzeno, že receptory pro vitamin D (VDR) se nacházejí v rozličných tkáních lidského těla, včetně srdce, imunitního systému, ledvin, kostí a kůže, a zdá se, že jejich aktivace hraje důležitou roli v ochraně kardiorenálního systému. Pacienti s chronickým onemocněním ledvin trpí kvůli jejich špatné funkci zhoršenou aktivací VDR.

Jednou z hlavních komplikací chronického onemocnění ledvin je kostní nemoc (viz rámeček). Nemocné ledviny už nejsou schopné dostatečně aktivovat vitamin D, důsledkem je hypokalcémie, sekundární hyperparathyreosa a měknutí kostí.

Nemocným proto musejí být podávány aktivní formy vitaminu D. Co všechno se může stát, když je aktivace VDR nedostačující? Které systémy jsou ohroženy a naopak - co je možné jejich adekvátní aktivací pozitivně ovlivnit? Na tyto otázky snad dostaneme podrobné odpovědi v blízké budoucnosti, v následujícím textu vám nastíníme několik oblastí, kde se léčebné ovlivnění aktivace VDR jeví jako mimořádně zajímavé.

Nefrologie a cévní kalcifikace

V posledních letech se dostává výzkum aktivace VDR do popředí odborného zájmu nefrologů. "VDR je jaderný receptor, výsledkem jeho velmi složité aktivace je transkripce genetické informace na úrovni DNA a syntéza specifického proteinu, jenž reguluje různé funkce v různých typech buněk. Důležité však je, že VDR je ve všech buňkách, které jsou pod jeho regulací, a je jich už známo více než 200, vždy stejný," upozorňuje prof. MUDr. Sylvie Dusilová-Sulková, DrSc., z Kliniky nefrologie IKEM.

Obecným výsledkem aktivace VDR je efekt antiproliferativní a prodiferenciační. Účinek VDR aktivátorů je tedy silně protinádorový, nepřekvapí ani vliv na příštítná tělíska - zde působí pozitivně ve smyslu udržení jejich fyziologické velikosti a zabraňuje nadměrné tvorbě parathormonu. Aktivace VDR aktivátory může být ve vztahu k jednotlivým tkáním selektivní či neselektivní.

Cévní kalcifikace jsou z nefrologického pohledu mimořádně důležité téma, u dialyzovaných nemocných jsou jedním z určujících faktorů kardiovaskulárního zdraví, mají také zásadní vliv na prognózu pacientů. Kalcifikace je podle MUDr. Dusilové-Sulkové možné potvrdit a vyhodnocovat už z nativních rentgenových snímků cév a příčinou jejich vzniku může být narušení rovnováhy mezi protektivními a prokalcifikačními mechanismy a nadměrná nabídka minerálů (fosfor, vápník) v cévním řečišti spojená s neadekvátní aktivací VDR.

Duální role VDR aktivace

Cévní stěna je bohatě vybavena VDR (včetně buněk hladké svaloviny), pro její fyziologickou integritu je aktivace těchto receptorů naprosto klíčová. Bylo prokázáno, že velmi úzký vztah k aktivaci VDR v buňkách hladké svaloviny cévní stěny má na molekulární úrovni faktor Cbfa-1. Tato molekula je při nedostatečné aktivaci VDR mj. zodpovědná za to, že hladká svalová buňka se při splnění určitých patologických podmínek, především při vysoké hladině fosforu a vápníku v krevním řečišti, fenotypově změní. Vznikne odlišný typ buňky, obsahující matrix, do níž se vzápětí mnohem snadněji ukládají minerály, a proces kalcifikace cévní stěny je tak nastartován. "Kalcifikace jsou problémem také u jinak zdravých dialyzovaných pacientů, kteří se chystají na transplantaci.

Určitě však nelze říci, že by se, spolu se stoupající koncentrací vitaminu D, zvyšovalo kalcifikační skóre," uvádí dr. Dusilová-Sulková a upozorňuje, že VDR aktivace hraje při vzniku cévních kalcifikací duální roli. Na jedné straně má supresivní vliv na zmiňovaný klíčový faktor Cbfa-1, na druhé straně neselektivní aktivace VDR přispívá k hyperfosfatémii, již je nutno ošetřit, jinak může být farmakologická aktivace VDR znehodnocena. Zajímavé je, že kalcifikace mohou časem ohrozit i dialyzované nemocné s normálním fosfo-kalciovým metabolismem. Zdá se, že důležitý vliv zde bude mít souběžně probíhající zánětlivý proces, protože velmi často jsou u takových nemocných prokazovány i vysoké koncentrace CRP.

Jak lépe ochránit ledviny?

Už před více než deseti lety bylo prokázáno, že podávání inhibitorů ACE, sartanů či nověji reninových inhibitorů, tedy ovlivnění systému renin-angiotensin-aldosteron, má u nemocných s poklesem renálních funkcí nefroprotektivní (brání progresi renálního onemocnění) a kardioprotektivní efekt. "Je třeba zdůraznit, že se vždy jedná o parciální účinek. Pacienti dále progredují, jen o něco pomaleji. Nepochybně potřebujeme ještě jiné faktory, které bychom přidali ke stávající léčbě a jež by tuto progresi dále zpomalily, nebo lépe úplně zastavily a navodily remisi renálního onemocnění. V posledních deseti letech se ale v této oblasti nic převratného neudálo," míní prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., přednosta Kliniky nefrologie 1. L F UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze.

Pomoci by mohly VDR aktivátory. Víme, že už poměrně časná renální insuficience je spojena s poklesem sérových koncentrací kalcitriolu, tento pokles předchází vzestupu parathormonu. Pacienti, kteří nejsou v této oblasti deficitní, mají výrazně nižší mortalitu - klinické studie tedy nepřímo ukazují, že nemocní, kteří nemají dostatečnou aktivaci VDR, jsou vystaveni vyššímu riziku progrese chronického onemocnění ledvin. A jakými cestami zde aktivátory VDR působí? Podle prof. Tesaře se zdá, že jejich aktivace inhibuje expresi genu pro renin, druhým mechanismem je zřejmě inhibice aktivace nukleárního faktoru NF-.B, což má přímé účinky protizánětlivé, protifibrotické a dochází i k inhibici oxidačního stresu.

Klinické studie ukazují konzistentně stejné výsledky. Jako příklad uvádí prof. Tesař sledování 61 nemocných (polovina diabetiků), kteří byli randomizováni k parikalcitolu či k placebu, s glomerulární filtrací 15 až 90 ml a proteinurií alespoň 400 mg/den. Téměř všichni zároveň užívali inhibitory ACE. Ve skupině s placebem došlo k pomalému nárůstu proteinurie, zatímco ve skupině s parikalcitolem došlo k jejímu poklesu, celkem asi o 20 % ve srovnání s placebovou skupinou.

---

Kostní nemoc selhávajících ledvin
Selhávající ledviny nejsou schopny dostatečně upravovat vitamin D do jeho aktivní formy. Kvůli nedostatku aktivního vitaminu D dochází k horšímu vstřebávání vápníku z potravy a jeho nedostatečnému ukládání do kostí. Kosti tedy ohrožuje měknutí, podobné křivici u malých dětí. Selhávající ledviny jsou schopné vyloučit jen menší množství fosforu, ten se v těle hromadí a vzniká hyperfosfatémie, která spolu s nedostatkem vitaminu D způsobuje hyperparathyreosu. Jejím důsledkem je odbourávání kostí, jejich další měknutí a uvolňování vápníku a fosforu do krve. Vlivem toho se ještě zvyšuje fosfatémie a fosfor spolu s vápníkem vytváří nebezpečné kalcifikace - především kolem kloubů, v tepnách, na srdečních chlopních, v kůži, na spojivkách či v plicích.

Zdroj: Medical Tribune