Akalabrutinib – další (po)krok v léčbě CLL?

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je druhá nejčastější hematologická malignita dospělých osob v České republice, každý rok je diagnostikováno zhruba 600 nových případů. CLL je nemoc převážně starších osob, proto lze vzhledem k demografickým trendům očekávat v příštích desetiletích nárůst incidence tohoto onemocnění. Dobrou zprávou je, že se stále prodlužuje doba přežití pacientů s CLL a rozšiřují se možnosti moderní účinné léčby s přijatelnou toxicitou. Jeden z důležitých posunů v terapii CLL reprezentují inhibitory Brutonovy tyrosinkinázy (BTK).

V Praze ve dnech 20.–21. ledna proběhl 22. ročník Pražských hematologických dnů a podařilo se jej navzdory zhoršující se epidemiologické situaci uspořádat prezenčně. Program pokrýval celou šíři hematologických onemocnění včetně hematoonkologických diagnóz a nechyběly ani tematické workshopy a sekce pro sestry. Velká pozornost byla upřena na novinky, které přinesl prosincový kongres Americké hematologické společnosti (ASH). Jen v oblasti léčby CLL se dalo zaznamenat několik důležitých trendů, které ovlivní klinickou praxi – například časově omezená intenzivní léčba cílenými léky, v některých případech s využitím monitorace minimální reziduální nemoci (MRD) jako důležitého prognostického ukazatele. Slibně rovněž vypadají vzájemné kombinace cílených léků, jako jsou inhibitory BTK, inhibitory Bcl‑2 nebo monoklonální protilátky anti‑CD20.

Na sympoziu podpořeném společností AstraZeneca byly představeny výsledky randomizovaných klinických studií ELEVATE‑TN a ASCEND (včetně recentně zveřejněných tříletých dat), které svědčí o statisticky významné účinnosti a přijatelném profilu nežádoucích účinků nového zástupce skupiny inhibitorů BTK, akalabrutinibu, a to jak v první linii léčby CLL (u pacientů s nepříznivou prognózou, tedy s mutací TP53 nebo delecí 17p), tak v léčbě relabující či refrakterní CLL (R/R CLL). V obou indikacích získal akalabrutinib úhradu od zdravotních pojišťoven. Na sympoziu ale zazněla i zajímavá nejnovější data z domácího registru pacientů s CLL s názvem CLLEAR.

CLLEAR – jasná data o českých pacientech s CLL

Předsedající sympozia, prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., z I. interní kliniky – hematologie 1. LF UK a VFN v Praze v úvodu předeslal, že podle dat Národního onkologického registru (NOR) se incidence CLL jeví jako poměrně stacionární, ale stoupá prevalence onemocnění, což je dáno zejména tím, že se stále zvyšuje pětileté přežití pacientů – to na počátku devadesátých let minulého století dosahovalo zhruba 30 procent, ovšem již koncem první dekády nového století se pohybuje kolem 70 procent. „Je to dáno tím, že vývoj v oblasti terapie v posledních dvou desetiletích nabral výrazný spád, objevily se nové účinné léky,“ uvedl prof. Trněný a připomněl, že ibrutinib, první zástupce skupiny inhibitorů BTK, se používá již od roku 2013. Prof. MUDr. Michael Doubek, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky FN Brno, který na sympoziu představil výsledky loňské analýzy dat českého registru CLLEAR, zdůraznil, že CLL je druhá nejčastější hematologická malignita dospělých osob v České republice. Každý rok je tak v Česku nově diagnostikováno odhadem 600 nových případů CLL. Prof. Doubek potvrdil, že pětileté přežívání pacientů s CLL se prodlužuje: „Podle posledních dat z registru CLLEAR je medián přežití pacientů s CLL 12,2 roku, ještě před třemi lety to bylo necelých jedenáct let.“ Právě prodlužující se doba přežití se promítá do výrazného růstu prevalence CLL. Profesor Doubek ovšem dodal, že při bližším pohledu není ani incidence CLL stacionární, naopak mírně roste, což je dáno stárnutím populace – CLL je totiž dominantně onemocněním starších a starých jedinců. „Už dnes je přes dvacet procent naší populace ve věku 65 let a více, v roce 2050 už to bude dvaatřicet procent. S CLL se tedy budeme setkávat stále častěji,“ varoval.

Registr CLLEAR vznikl v roce 2011 a v současnosti je do něj zařazeno téměř 4 000 pacientů. Loni provedená analýza dat ukazuje, že nadpoloviční většinu tvoří muži, medián věku je 65 let a CLL je nejčastěji diagnostikována v klinickém stadiu A dle Bineta nebo 0–1 dle Raie – většinou se tedy jedná o pacienty asymptomatické, kteří mohou být odhaleni náhodně. Necelá polovina pacientů v registru je výrazněji komorbidní. Důležité je, že hemolytická anémie nebo imunitní trombocytopenie při stanovení diagnózy se ani zdaleka netýká většiny pacientů, naopak postihuje jedno, respektive tři procenta nemocných. Cytogenetické a molekulární analýzy ukazují, že dominují pacienti s delecí 13q (54 procent) a pacienti s nemutovaným IGHV (55 procent). „Pokud jde o deleci 17p, těchto pacientů je v době stanovení diagnózy sedm procent. Jejich počet narůstá při relapsech nebo při refrakterním onemocnění,“ doplnil prof. Doubek a konstatoval, že genetický profil nemocných v registru odpovídá publikovaným datům z jiných zemí.

Pokud jde o léčbu, léčeno je 65 procent nemocných a naprostá většina má na svém kontě jednu nebo dvě léčebné linie. „Díky příchodu moderních léků lze předpokládat, že počet pacientů předléčených více liniemi bude dál klesat,“ myslí si prof. Doubek. V současnosti stále v první linii dominuje chemoimunoterapie (nejčastěji režim FCR nebo bendamustin + rituximab). Ve druhé a dalších liniích už jsou pacienti léčeni většinou novými léky, jako je ibrutinib, idelalisib, venetoklax, lze očekávat růst pacientů na terapii akalabrutinibem. Transplantovaných pacientů je výrazná menšina (1,6 procenta) a s příchodem nových léků bude podle prof. Doubka i toto nízké procento dále ubývat.

Mutace v genu TP53 je negativním prognostickým faktorem, proto není překvapením, že pacienti s touto mutací mají horší přežití než pacienti bez mutace TP53. Podobný vliv na prognózu osob s CLL má i mutační stav IGHV. Nemocní s mutovaným IGHV jsou na tom prognosticky lépe než pacienti bez mutace. „I v tomto případě je ale možné, že nové léky budou situaci postupně měnit,“ uvedl prof. Doubek.

Progredující vývoj v léčbě CLL se snaží postihnout pravidelně vydávané doporučené postupy. K dispozici jsou Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronické lymfocytární leukémie (Smolej et al., 2021) od České skupiny pro chronickou lymfocytární leukémii (ČS CLL) a na únor tohoto roku je ohlášena elektronická publikace tzv. Červené knihy, tedy Léčebných postupů v hematologii, z pera České hematologické společnosti ČLS JEP.

Účinnost a bezpečnost akalabrutinibu v první linii potvrzena…

Zavedení léčby akalabrutinibem do první linie, tedy u terapeuticky naivních pacientů s CLL, podpořila data z randomizované studie třetí fáze ELEVATE‑TN (Sharman et al., Lancet 2020). Uspořádání a výsledky této práce na sympoziu přiblížil prof. MUDr. Lukáš Smolej, Ph.D., z IV. interní hematologické kliniky FN v Hradci Králové.

Studie testovala akalabrutinib s obinutuzumabem (nebo akalabrutinib v monoterapii) ve srovnání s chlorambucilem s obinutuzumabem v léčbě první linie u pacientů s CLL starších 65 let (nebo mladších, pokud splnili kritéria pro komorbidity, jako je skóre CIRS > 6 nebo clearance kreatininu 30–69 ml/min). Celkem 535 pacientů bylo randomizováno v poměru 1 : 1 : 1 do tří léčebných ramen. V prvním rameni byli nemocní léčeni akalabrutinibem (v dávce 100 mg perorálně 2× denně, a to do progrese či nepřijatelné toxicity) spolu s obinutuzumabem 1 000 mg i.v. v šesti cyklech, přičemž první dávka se podávala až po 28 dnech léčby akalabrutinibem. Ve druhém rameni se akalabrutinib podával v monoterapii. Kontrolním ramenem byl režim chlorambucil + obinutuzumab, ovšem nemocní, kteří progredovali na této chemoimunoterapii, měli možnost přestoupit do skupiny s akalabrutinibem. Primárním cílovým ukazatelem studie bylo období do progrese (PFS). Většina pacientů studie se těšila velmi dobrému výkonnostnímu stavu a profil jejich prognostických markerů byl konzistentní s jinými studiemi.

Během sledování se ukázalo, že nejvíce celkových léčebných odpovědí (CR + Cri) nastalo v rameni akalabrutinib + obinutuzumab ve srovnání s ramenem chlorambucil + obinutuzumab a akalabrutinibem samotným (14 procent vs. pět a jedno procento). Z hlediska primárního cílového ukazatele studie (PFS) je však patrný výrazný rozdíl mezi ramenem chemoimunoterapie a rameny s akalabrutinibem. „Při mediánu sledování 47 měsíců nebylo mediánu PFS v akalabrutinibových skupinách dosaženo, zatímco na chemoimunoterapii to bylo 27,8 měsíce,“ zdůraznil prof. Smolej a doplnil, že za čtyři roky léčby bylo bez progrese pouze 25 procent nemocných na chemoimunoterapii, ale na léčbě akalabrutinib + obinutuzumab to bylo 87 procent a na monoterapii akalabrutinibem 78 procent. Rozdíly mezi všemi rameny byly statisticky významné. Léčba pokračovala u 69 procent pacientů na akalabrutinibu a 75 procent v kombinovaném rameni s akalabrutinibem.

Z hlediska prognostických a prediktivních ukazatelů byl podle prof. Smoleje patrný poměrně charakteristický úkaz – nemocní s nemutovaným IGHV měli výrazně horší výsledky na chemoimunoterapii. Přežití bez progrese ve 48. týdnu dosáhla jen čtyři procenta nemocných, zatímco u pacientů s mutovaným IGHV to bylo 62 procent (Sharman et al., Leukemia 2022). „Co se týče pacientů s krajně nepříznivou prognózou, která je definována jako mutace TP53 nebo delece 17p, vidíme, že těchto nemocných bylo ve studii celkově málo, což je logické, neboť výskyt těchto aberací je v rámci první linie léčby CLL naštěstí nízký. Je ale vidět, že u nemocných s touto aberací se objevuje opět statisticky významný rozdíl v klinických výsledcích mezi rameny s akalabrutinibem a ramenem s chemoimunoterapií,“ doplnil prof. Smolej.

Pokud jde o celkové přežití (OS) pacientů ve studii ELEVATE‑TN, ve čtyřech letech sledování přežívalo zhruba 90 procent nemocných (93 procent na režimu akalabrutinib + obinutuzumab, 88 procent ve zbývajících dvou ramenech). „Rozdíly nejsou signifikantní, nicméně z ramene chemoimunoterapie přešlo již téměř 40 procent nemocných na léčbu akalabrutinibem, což jistě výsledky ovlivňuje,“ poznamenal prof. Smolej.

Důležitou kapitolou každé intervenční studie je výskyt nežádoucích účinků léčby. Ve studii ELEVATE‑TN byla léčba akalabrutinibem spojena s průjmy, které jsou při léčbě inhibitory BTK obvyklé, a relativně časté byly bolesti hlavy. Více se vyskytovaly bolesti kloubů, infekce horních cest dýchacích nebo krvácení. Monoterapie akalabrutinibem nebyla spojena s vyšším výskytem neutropenie nebo infekcí (procento závažných neutropenií a procento infekcí se zvýšilo po přidání obinutuzumabu do kombinace). „Pokud jde o klinicky významné nežádoucí účinky, kardiální byly sice obecně častější v ramenech s akalabrutinibem, nicméně fibrilace nebo flutter síní se vyskytovaly málo. Ačkoli je léčba inhibitory BTK spojována s výskytem hypertenze, studie ELEVATE‑TN ukázala, že u akalabrutinibu jde o menší problém než třeba u ibrutinibu. Syndrom rozpadu nádoru byl na léčbě akalabrutinibem vzácný, podobně jako Richterova transformace. Je třeba ale nadále sledovat problematiku druhých primárních malignit, jejichž výskyt byl vyšší v akalabrutinibových ramenech. Šlo většinou o nemelanomové kožní nádory, které jsou zpravidla dobře řešitelné,“ doplnil prof. Smolej a na závěr shrnul, že akalabrutinib, ať již v monoterapii, nebo v kombinaci s obinutuzumabem, představuje účinnou léčbu CLL první linie. Tyto režimy významně prodloužily období do progrese ve srovnání s chemoimunoterapií, přičemž profil nežádoucích účinků byl příznivý. V současnosti je akalabrutinib v České republice v první linii hrazen zdravotními pojišťovnami, a to u pacientů s vysoce nepříznivou prognózou, tedy mutací TP53 či delecí 17p.

… stejně jako u relabující/refrakterní CLL

Výsledky studie ASCEND s akalabrutinibem v léčbě R/R CLL, včetně recentních tříletých dat, představil na 22. ročníku Pražských hematologických dnů prim. MUDr. Martin Špaček, Ph.D., z I. interní kliniky – hematologie 1. LF UK a VFN v Praze.

Do studie ASCEND (Ghia et al., EHA 2019, J Clin Oncology 2020) bylo zařazeno celkem 310 pacientů s R/R CLL. Byli v poměru 1 : 1 randomizováni buď k léčbě akalabrutinibem v monoterapii ve standardním dávkování 100 mg 2× denně, nebo ke kombinaci idelalisib 150 mg 2× denně p.o. + rituximab (IdR), nebo k léčbě bendamustin 70 mg/m2 i.v. + rituximab (BR). Přechod z ramene IdR/BR na léčbu akalabrutinibem byl povolen po potvrzené progresi onemocnění. Primárním cílovým ukazatelem bylo PFS, sekundárními cílovými ukazateli pak např. celková odpověď na léčbu, celkové přežití a délka trvání remise. Pacienti byli stratifikováni do podskupin podle přítomnosti delece 17p, výkonnostního stavu dle ECOG (0–1 vs. 2) a podle počtu předchozích linií (1–3 vs. 4 a více). V obou ramenech byl medián věku 68 let, bulky choroba se vyskytovala zhruba v polovině případů a přibližně 40 procent pacientů se nacházelo ve vysokém klinickém stadiu (III–IV dle Raie). Medián předchozích terapií byl jedna u ramene s akalabrutinibem a dvě u kontrolních skupin. Je důležité doplnit, že režim BR dostalo jen 18 procent pacientů, tudíž významně neovlivňuje celkové výsledky studie.

Studie zjistila, že v počtu celkových odpovědí na léčbu nebyl významný rozdíl (81 procent na akalabrutinibu a 75 procent v kontrolním rameni). PFS podle hodnocení IRC bylo lepší při léčbě akalabrutinibem – za dobu trvání studie nebylo mediánu dosaženo, zatímco na režimu na BR to bylo 16,9 měsíce a na IdR 15,8 měsíce. „Ukázalo se, že přínos akalabrutinibu pro PFS byl konzistentní napříč podskupinami, ať už šlo o věk, performance status, cytogenetické ukazatele a podobně,“ informoval prim. Špaček.

Na loňském kongresu ASH byla prezentována tříletá data studie ASCEND (Jurczak et al.). „U PFS hodnoceného zkoušejícím nebylo v rameni s akalabrutinibem stále dosaženo mediánu. Celkem 63 procent pacientů bylo během sledovaných tří let bez progrese, zatímco v kontrolním rameni to bylo 21 procent,“ uvedl prim. Špaček a upřesnil, že na režimu IdR to bylo 25 procent a na režimu BR jen devět procent. Pokud se na křivky PFS nahlédne optikou genetických ukazatelů, pacienti s delecí 17p profitovali z léčby akalabrutinibem podobně jako pacienti bez delece. Podobně tomu bylo i v případě mutace IGHV – pacienti s nemutovanými IGHV na tom byli srovnatelně jako nemocní s mutovanými IGHV.

Mediánu celkového přežití (OS) nebylo dosaženo ani v jednom rameni, OS dosáhlo 80 a 73 procent, což nebyl statisticky významný rozdíl. Nicméně 76 (49 procent) pacientů v rameni IdR/BR přestoupilo na léčbu akalabrutinibem, což data významně ovlivňuje.

Nežádoucí účinky na terapii akalabrutinibem zahrnovaly nejčastěji bolesti hlavy (22 procent), neutropenie (19 procent) a průjem (18 procent). Závažnějšími nežádoucími účinky po 16 měsících léčby byly neutropenie (16 procent) a anémie (12 procent). Fibrilace síní jakéhokoli stupně se objevila u pěti procent pacientů a hypertenze u tří procent. Jakékoli krvácení postihlo 26 procent pacientů. „Podstatné je, že v tříletém sledování tyto nežádoucí účinky významně nenarůstají, toxicita se nekumuluje. Závažná krvácení měla po třech letech jen tři procenta pacientů a fibrilaci síní a hypertenzi shodně jen sedm procent osob,“ zdůraznil prim. Špaček.

Lze shrnout, že u pacientů s R/R CLL dosáhlo celkové odpovědi na léčbu akalabrutinibem přes 80 procent pacientů a mediánu PFS nebylo ani ve tříletém sledování dosaženo (v druhém rameni to bylo zhruba 17 měsíců). Tříletá data zatím naznačují, že profil toxicity se stále jeví jako přijatelný nebo že PFS zůstává srovnatelné i v přítomnosti delece 17p. Jde o informace relevantní pro českou klinickou praxi, protože akalabrutinib získal úhradu nejen pro léčbu první linie, ale i pro terapii R/R CLL.

V závěrečné diskusi řečníků zaznělo několik zajímavých podnětů pro klinickou praxi i předpovědí budoucího vývoje v léčbě CLL. Přednášející se shodli na tom, že akalabrutinib není jen dalším zástupcem skupiny inhibitorů BTK, ale naopak vítaným způsobem rozšiřuje léčebné možnosti tím, že má toxický profil částečně odlišný od ibrutinibu. „Ibrutinib musíme mnohdy vysadit z důvodu toxicity. Nyní máme možnost převést pacienty na akalabrutinib, který má trochu jiný profil nežádoucích účinků a méně často způsobuje vznik fibrilace síní ve srovnání s ibrutinibem,“ uvedl např. prim. Špaček a doplnil, že switch je samozřejmě možný i opačným směrem. „Myslím si, že v klinické praxi bude nakonec tendence preferovat akalabrutinib u pacientů s kardiovaskulárními onemocněními,“ doplnil prof. Doubek. Klinická data poukazují na zcela srovnatelnou účinnost obou inhibitorů BTK, odlišovat se tak pravděpodobně budou především v profilu toxicity.

Relevantní otázkou je, co nabídnout v první linii pacientům s mutovaným IGHV, kteří mají relativně dobrou prognózu. Profesor Doubek i primář Špaček mají za to, že ačkoli tito nemocní poměrně dobře profitují z chemoimunoterapie, i u nich bude trendem spíše terapie moderními léky a chemoimunoterapie se postupně stane minoritní léčebnou možností první linie.