Agresivnější přístup k léčbě arteriální hypertenze přináší své ovoce

SOUHRN

Kontrola krevního tlaku ve světe i v České republice zůstává nedostatečná. Důvodem je hlavně nízká adherence pacientů k zahájené terapii a terapeutická inercie lékařů titrovat antihypertenzní terapii. Evropská společnost pro hypertenzi proto zavedla nový, agresivnější algoritmus zahájení antihypertenzní terapie založený na iniciální dvojkombinaci antihypertenziv. Tento přehledný článek shrnuje důkazy o výhodách a bezpečnosti použití fixní dvojkombinace antihypertenziv při inicializaci antihypertenzní terapie. Poukazujeme na to, že kombinační terapie vede nejenom k rychlejší a stabilnější kontrole krevního tlaku, ale je i pacientem lépe tolerována než iniciální monoterapie. To je také důvod, proč iniciální kombinační terapie vede i k větší redukci kardiovaskulárního (KV) rizika. Zavedení nového algoritmu léčby hypertenze do běžné praxe může zlepšit kontrolu arteriální hypertenze v ČR a tím celkově snížit riziko vzniku KV příhod.

Klíčová slova: krevní tlak · arteriální hypertenze · antihypertenziva · antihypertenzní terapie · kombinační terapie

SUMMARY

Blood pressure control in the world and in the Czech Republic remains unsatisfactory. The main reason is the low adherence of patients to the applied therapy and the therapeutic inertia of physicians to titrate antihypertensive therapy. Therefore, the European Society for Hypertension has introduced a new, more aggressive algorithm for initiating antihypertensive therapy based on the initial dual combination of antihypertensive drugs. This review article summarizes the evidence for the benefits and safety of using a fixed dual combination of antihypertensive agents in initiating antihypertensive therapy. We point out that combination therapy not only leads to faster and more stable control of blood pressure but is also better tolerated by patients than initial monotherapy. Therefore, initial combination therapy leads to a greater reduction in cardiovascular risk. The introduction of a new algorithm for the treatment of hypertension into routine practice can improve the control of arterial hypertension in the Czech Republic.

Key words: blood pressure · arterial hypertension · antihypertensive agents · antihypertensive therapy · combination therapy

ÚVOD

Arteriální hypertenze (AH) je nejsilnějším rizikovým faktorem celkové mortality a kardiovaskulární morbidity ve světe.^1,2 Naštěstí představuje AH modifikovatelný rizikový faktor. Pokud snížíme systolický tlak o 10 mm Hg, snižujeme riziko úmrtí o 13 %, mozkové mrtvice o 27 %, srdečního selhání o 28 % a koronárních příhod o 17 %.³ Problémem je, že i přes pokroky ve farmakoterapii a úsilí odborných společností zůstává kontrola AH ve světě i v České republice nedostatečná. Vysoká prevalence (30–50 % populace) a nedostatečná kontrola je důvodem, proč ve světe úmrtnost na AH v posledních desetiletích stoupá.¹

Podle poslední průřezové studie Czech post‑MONICA z období let 2016–2017⁴ pouze 30 % mužů a 37 % žen v ČR dosahuje cílové hodnoty krevního tlaku. V kontrole AH zaostáváme za rozvinutými zeměmi, jako jsou Německo, Spojené státy americké a Kanada, kde se kontrola AH pohybuje kolem 50 %.⁵ Pro zlepšení kontroly AH je tedy důležité hledat nové přístupy, které snižují riziko terapeutické inercie lékařů a non‑compliance pacientů. Poslední doporučení Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology, ESC) a Evropské společnosti pro hypertenzi (European Society of Hypertension, ESH) – ESC/ESH – proto zavádějí nový, agresivnější a zjednodušený algoritmus léčby AH, který je založen na iniciální dvoukombinaci antihypertenziv.⁶ Tento postup se zakládá především na nově zdůrazňovaném faktoru v léčbě hypertenze, jímž je čas. Kontroly krevního tlaku by mělo být dosaženo do tří měsíců od začátku léčby. Tento přehledný článek shrnuje důkazy o účinnosti a bezpečnosti použití fixní dvojkombinace antihypertenziv při inicializaci antihypertenzní terapie.

KRÁTKÁ HISTORIE INICIÁLNÍ LÉČBY ANTIHYPERTENZIVY

V sedmdesátých a osmdesátých letech 20. století jsme antihypertenzní terapii zahajovali pomocí monoterapie, s postupnou titrací dávky dle tlakové reakce. Problémem byl nárůst vedlejších účinků se zvyšující se dávkou. Protože vedlejší účinky jsou nejčastějším důvodem přerušení antihypertenzní terapie,⁷ uvedený algoritmus vedl u velké části pacientů k přerušení terapie již krátce po jejím zahájení.

Jiným používaným přístupem byla sekvenční monoterapie, s výměnou za jiný druh antihypertenziva v případě nedostatečné účinnosti a vedlejších účinků iniciální monoterapie. V rámci patogeneze esenciální AH se však uplatňuje hned několik vzájemně se potencujících patomechanismů,⁸ neboť u většiny pacientů monoterapie ovlivňující pouze jeden z nich nestačí. Důkazem pro toto tvrzení je i pozorování, že přidání druhého antihypertenziva je pětkrát účinnější v dosažení kontroly tlaku než zdvojnásobení dávky monoterapie, bez ohledu na zvolenou skupinu antihypertenziva.⁹

V posledních desetiletích jsme proto při nedostatečné kontrole tlaku po zahájení iniciální monoterapie postupně přidávali další skupiny antihypertenziv do dvoj‑ až pětikombinace antihypertenziv. Tento režim postupné titrace od monoterapie je ale časově náročný a náchylný k terapeutické inercii lékaře (absence navýšení antihypertenzní terapie v případě nekontrolované hypertenze). Nutnost opakovaných kontrol oslabuje důvěru pacienta ve zvolený terapeutický postup a zhoršuje compliance s léčbou. To potvrzují i data z Lombardie v Itálii.¹⁰ Ve skupině 445 356 pacientů, u kterých byla použita iniciální monoterapie v léčbě AH, 41 % pacientů přerušilo léčbu v průběhu prvního roku a pouze u 18 % byla monoterapie titrována na kombinační terapii. Neochota titrovat farmakoterapii od iniciální monoterapie byla shledána jako hlavní důvod nekontrolované hypertenze i mezi praktickými lékaři v Kanadě.¹¹

INICIÁLNÍ KOMBINAČNÍ TERAPIE

Odhaduje se, že 85 % pacientů s AH vyžaduje ke kontrole krevního tlaku kombinační terapii. Zbylých 15 % (především starší a křehcí pacienti) si vystačí s jedním lékem. Jak ale dokumentuje epidemiologická studie Czech post‑Monica z roku 2017, realita je trochu jiná – kombinační léčbu užívá 64 % osob a monoterapii 36 % pacientů. Inicializace antihypertenzní léčby pomocí monoterapie prodlužuje čas do kontroly krevního tlaku. Kombinační terapie zkracuje čas do dosažení kontroly tlaku.

V poslední době se množí důkazy potvrzující důležitost rychlého dosažení kontroly krevního tlaku. Dosažení kontroly krevního tlaku v průběhu několika měsíců po zahájení terapie ve srovnání s pozdějším dosažením kontroly tlaku bylo spojeno s redukcí kardiovaskulárního rizika již ve studiích VALUE,¹² ALLHAT,¹³ SCOPE¹⁴ a ASCOT‑BPLA.¹⁵ Analýza dat z reálné praxe v USA ukázala,¹⁶ že použití iniciální kombinační terapie je oproti postupné titraci od monoterapie spojeno s rychlejším dosažením kontroly krevního tlaku. Rychlejší kontrola krevního tlaku vysvětlovala významnou 38% redukci kardiovaskulárního rizika při použití iniciální kombinační terapie (obr. 1). Je zajímavé, že významná redukce kardiovaskulárního rizika při použití kombinační terapie se projevuje již krátce po započetí léčby. V analýze dat z reálné praxe z oblasti Lombardie¹⁷ vedlo použití fixní kombinace dvou antihypertenziv ve srovnání s iniciální monoterapií k významnému snížení kardiovaskulárního rizika o 21 % již v průběhu prvního roku po zavedení léčby.

Riziko vysazení antihypertenzní terapie je závislé hlavně na vedlejších účincích léčby a je nejvyšší při použití betablokátorů, kalciových blokátorů a diuretik. Jedná se o skupiny léčiv, jež patří do běžné rutiny léčby hypertenze a podílejí se na snižování kardiovaskulárního rizika. Použití kombinační terapie snižuje riziko přerušení léčby o 40 % ve srovnání s monoterapií.¹⁸ Jedním z vysvětlení může být nižší riziko vedlejších účinků kombinační terapie. Dalším vysvětlením vyšší adherence k iniciální kombinační terapii může být vyšší motivace pacienta daná lepší kontrolou tlaku bez výraznějších výkyvů. Po zahájení monoterapie bývá pokles krevního tlaku variabilní, v závislosti na dominujícím mechanismu vzniku AH. Při použití kombinace dvou léků s různým mechanismem účinku je redukce tlaku nejenom rychlejší, ale snižuje se i heterogenita tlakové reakce na zahájenou léčbu a variabilitu krevního tlaku. Proto bývá kombinační terapie lépe tolerována než monoterapie.

Dalším benefitem iniciální kombinační terapie je nižší riziko terapeutické inercie lékaře titrovat léčbu. I po třech letech od započetí antihypertenzní terapie 64 % pacientů iniciálně léčených monoterapií pokračuje v léčbě jedním přípravkem. Při použití iniciální kombinační terapie se jen 22 % osob vrátí k monoterapii, což značí také dobrou snášenlivost kombinační terapie.¹⁹

Uvedené výhody kombinační terapie (tab. 1) vedly ke změně evropských doporučení pro léčbu hypertenze, podle nichž máme k inicializaci léčby AH používat kombinační léčbu, ideálně ve formě fixní kombinace.6 Výjimkou, kdy i nadále můžeme zvážit zahájení pomocí monoterapie, jsou starší, snadno zranitelní (fragilní) nemocní a jedinci s nízkým kardiovaskulárním rizikem a hypertenzí 1. stupně.

BEZPEČNOST KOMBINAČNÍ LÉČBY PŘI INICIALIZACI ANTIHYPERTENZNÍ TERAPIE

V klinické praxi existují obavy, zda je použití dvojkombinace antihypertenziv v rámci iniciální léčby AH bezpečné. Často se vyskytuje strach, že zahájení kombinační terapie způsobí symptomatickou hypotenzi či synkopu. Otázkou účinnosti a bezpečnosti iniciální kombinační terapie se zabývala metaanalýza studií, která srovnávala iniciální kombinační terapii založenou na kombinaci perindopril/amlodipin s monoterapií inhibitorem systému renin‑angiotenzin (perindopril, irbesartan, valsartan).²⁰ Po jednom měsíci léčby vedla kombinace perindopril/amlodipin k většímu poklesu krevního tlaku. Přitom výskyt vedlejších účinků (včetně hypotenze) se mezi skupinami nelišil. Uvedená metaanalýza potvrzuje účinnost a bezpečnost iniciální terapie perindopril/amlodipin.

PROČ POUŽÍT FIXNÍ KOMBINACI

Počet tablet, které pacient užívá, výrazně ovlivňuje jeho adherenci k léčbě.²¹ To, že i rozdíl jedné tablety představuje velmi významnou diferenci, ukázala analýza dat z reálné praxe v Austrálii.²² Studie srovnávala použití fixní a volné kombinace perindopril/amlodipin. Po jednom roce od zahájení terapie přerušilo léčbu 34 % pacientů ze skupiny s fixní kombinací a 57 % ze skupiny s volnou kombinací. Po dvou letech od zahájení terapie bylo riziko úmrtí o 83 % vyšší při použití volné kombinace než při použití fixní kombinace perindopril/amlodipin. Proto je důležité snižovat počty tablet použitím fixní kombinace.

ZÁVĚR

Současné vědecké poznatky dokládají,^23,24 že časné dosažení kontroly krevního tlaku zvyšuje spokojenost pacienta a jeho adherenci k léčbě. Zahájení terapie arteriální hypertenze pomocí fixní dvojkombinace antihypertenziv umožňuje rychlé a bezpečné snížení krevního tlaku. Dle doporučených postupů České společnosti pro hypertenzi 2017 jsou nejvíce preferovanou dvojkombinací inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátory kalciových kanálů (ACEi + BKK). Ve srovnání s iniciální monoterapií vede použití dvojkombinace antihypertenziv k účinnější redukci kardiovaskulárního rizika, a to již v průběhu prvního roku po zahájení léčby. Implementace uvedeného algoritmu může v ČR zlepšit kontrolu krevního tlaku, která je nadále nedostačující.

LITERATURA

1. Forouzanfar MH, Liu P, Roth GA, et al. Global Burden of Hypertension and Systolic Blood Pressure of at Least 110 to 115 mm Hg, 1990‑2015. JAMA 2017;317:165–182.

2. Lawes CM, Vander Hoorn S, Rodgers A. Global burden of blood‑pressure‑related disease, 2001. Lancet 2008;371: 1513–1518.

3. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, et al. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta‑analysis. Lancet 2016;387:957–967.

4. Cifkova R, Bruthans J, Wohlfahrt P, et al. 30‑YEAR TRENDS IN BLOOD PRESSURE, PREVALENCE, AWARENESS, TREATMENT AND CONTROL OF HYPERTENSION IN THE CZECH REPUBLIC. THE CZECH MONICA AND CZECH POST‑MONICA STUDIES. 2019;37:e47.

5. Zhou B, Danaei G, Stevens GA, et al. Long‑term and recent trends in hypertension awareness, treatment, and control in 12 high‑income countries: an analysis of 123 nationally representative surveys. Lancet 2019;394:639–651.

6. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018;39:3021–3104.

7. Tedla YG, Bautista LE. Drug Side Effect Symptoms and Adherence to Antihypertensive Medication. Am J Hypertens 2016;29:772–779.

8. Guyton AC, Coleman TG, Granger HJ. Circulation: Overall Regulation. Annu Rev Physiol 1972;34:13–44.

9. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta‑analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009;122:290–300.

10. Corrao G, Zambon A, Parodi A, et al. Discontinuation of and changes in drug therapy for hypertension among newly‑treated patients: a population‑based study in Italy. J Hypertens 2008;26:819–824.

11. Dresser GK, Nelson SA, Mahon JL, et al. Simplified therapeutic intervention to control hypertension and hypercholesterolemia: a cluster randomized controlled trial (STITCH2). J Hypertens 2013;31:1702–1713.

12. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022–2031.

13. Major outcomes in high‑risk hypertensive patients randomized to angiotensin‑converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid‑Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981–2997.

14. Trenkwalder P, Elmfeldt D, Hofman A, et al. The Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) – major CV events and stroke in subgroups of patients. Blood Press 2005;14:31–37.

15. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial‑Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT‑BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.

16. Gradman AH, Parisé H, Lefebvre P, et al. Initial combination therapy reduces the risk of cardiovascular events in hypertensive patients: a matched cohort study. Hypertension 2013;61:309–318.

17. Rea F, Corrao G, Merlino L, Mancia G. Early cardiovascular protection by initial two‑drug fixed‑dose combination treatment vs. monotherapy in hypertension. Eur Heart J 2018;39:3654–3661.

18. Mancia G, Rea F, Corrao G, Grassi G. Two‑Drug Combinations as First‑Step Antihypertensive Treatment. Circulation Research 2019;124:1113–1123.

19. Rea F, Corrao G, Merlino L, Mancia G. Initial Antihypertensive Treatment Strategies and Therapeutic Inertia. Hypertension 2018;72:846–853.

20. Laurent S, Mancia G, Poulter N. Perindopril 3.5 mg/amlodipine 2.5 mg versus renin–angiotensin system inhibitor monotherapy as first‑line treatment in hypertension: a combined analysis. J Hypertens 2018;36:1915–1920.

21. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, safety, and effectiveness of fixed‑dose combinations of antihypertensive agents: a meta‑analysis. Hypertension 2010;55:399–407.

22. Simons LA, Chung E, Ortiz M. Long‑term persistence with single‑pill, fixed‑dose combination therapy versus two pills of amlodipine and perindopril for hypertension: Australian experience. Curr Med Res Opin 2017;33:1783–1787.

23. Waeber B, Feihl F. Arterial hypertension. Factors favoring long‑term compliance with therapy. Rev Med Suisse 2007;3:22–24.

24. Zanchetti A, Grassi G, Mancia G. When should antihypertensive drug treatment be initiated and to what levels should systolic blood pressure be lowered? A critical reappraisal. J Hypertens 2009;27:923–934.

Zdroj: MT