Agomelatin uspěl i v běžných klinických podmínkách
Na nedávném symposiu ve Vídni vystoupil prof. Göran Hajak z Oddělení psychiatrie, psychosomatismu a psychoterapie univerzity v německém Řeznu. Komentoval výsledky zajímavé neintervenční studie VIVALDI, která v podmínkách reálné klinické praxe sledovala antidepresivní účinky agomelatinu, představitele nové třídy antidepresiv a vůbec prvního agonisty receptorů MT1 a MT2 a zároveň antagonisty receptoru 5‑HT2C. Jaké perspektivy přináší tento představitel naprosto nové lékové skupiny, již dostupný v ČR jako Valdoxan, psychiatrům a nemocným?
Před několika lety začala nabývat na intenzitě debata o smyslu a kvalitě randomizovaných kontrolovaných studií. „Ve vědecké sféře jsme před několika lety akceptovali fakt, že když randomizované kontrolované studie ukazují, že jsou léky účinné a dobře tolerované, má to význam i v klinickém smyslu. Víme, že nemocní vybíraní pro tyto studie podléhají jednoznačně daným vstupním a vylučovacím kritériím a dávají jasnou představu o účincích zkoušeného léku na takovýchto pacientech. Jenže skutečnost bývá barvitější než design klinické studie třetí fáze, a proto svou významnou roli hrají i neintervenční studie sledující pacienty léčené v běžné klinické praxi. Na příkladu neintervenční studie VIVALDI bych chtěl upozornit, abychom neposuzovali kvalitu léků pouze vyhodnocováním výsledků studií, které byly použity a publikovány při lékových registracích,“ vysvětluje na úvod prof. Hajak.
Neintervenční vs. randomizované studie
Randomizované kontrolované studie používají sofistikovaná vyřazovací a zařazovací kritéria. Jedná se o vybrané pacienty odpovídající schválenému protokolu studie s jednou diagnózou, což umožňuje přesně popsat určitou chorobu a účinek sledovaného přípravku. Nemocní jsou obvykle léčeni monoterapií, a tak výsledky nejsou ovlivněny účinky jiných medikamentů. Je zde rovněž stanoven pevný léčebný plán a v maximální možné míře jsou eliminovány vnější vlivy. Výsledkem jsou velmi přesné informace o účincích léku na precizně definovaném pacientovi. Neintervenční studie jsou druhou variantou – mají řadu výhod, které neposkytují randomizované kontrolované studie. Obecně zahrnují pacienty s ne zcela přesnou diagnózou. „Zde se pohybujeme v reálném životě, jde tedy o nemocné, s nimiž se můžeme běžně setkávat. Jsou to jedinci více nemocní, kteří mají nejen depresi, ale i jiné komorbidity. Dalšími výhodami jsou flexibilní terapie (možnost úpravy dávky, komedikace), velký počet zahrnutých pacientů, a protože se jedná o běžné pacienty, u nichž nejsou vyloučeny vlivy běžného denního života (pracovní, sociální, aj.) ani jiná farmakoterapie,“ vysvětluje prof. Hajak a dodává, že pro nová léčiva je určitě dobré realizovat právě tento typ neintervenčních sledování vedle „klasických“ dvojitě zaslepených studií. Výsledkem je závěrečné hodnocení, jež poskytuje mnohem reálnější a praktičtější data využitelná nejen při registračním procesu.
Studie VIVALDI: ve znamení účinnosti a bezpečnosti agomelatinu
Právě včas tedy začala v Německu neintervenční studie VIVALDI (v českém ekvivalentu akronym pro „Valdoxan zlepšuje symptomy deprese a normalizuje cirkadiánní rytmy“). Jde o první sledování, jehož cílem bylo prozkoumat účinnost a bezpečnost agomelatinu u pacientů s depresí při léčení v podmínkách běžné klinické praxe. Studie se zúčastnilo více než 500 psychiatrů. Léčeno bylo 3 317 pacientů s depresí (64,5 % žen), průměrném věku 50 let (13,5 % sledovaných bylo starších 65 let). Depresí trpěli průměrně 5,7 roku. Je důležité, že šlo o běžné nemocné – více než polovina (54,1 %) z nich trpěla ještě nějakou somatickou nemocí a 38,1 % nemocí mentální. Téměř 60 % nemocných také bylo už dříve léčeno jinými antidepresivy. „V Německu jde hlavně o SSRI (30,8 % z výše uvedených), tricyklická antidepresiva (24,5 % z výše uvedených) a mirtazapin (18,1 % z výše uvedených). Často šlo o kombinaci léčiv,“ poznamenává prof. Hajak. U 55,4 % nemocných se jednalo o první epizodu deprese, u 25,8 % o druhou epizodu. Celkem 30,1 % nemocných dříve léčených jiným antidepresivem požádalo o změnu léčiva – z nich 74,9 % sledovaných z důvodu nedostatečné účinnosti, u 30,1 % nedostatečné tolerability. Šlo hlavně o pacienty dříve léčené SSRI. Na začátku studie užívali prakticky všichni pacienti obvyklou dávku agomelatinu 25 mg (1 tableta denně před spaním). Od 2. týdne dostávalo v souladu s údaji v SPC 30 % nemocných vyšší dávku 50 mg (2 tablety denně před spaním). Pouze agomelatin užívalo 55,4 % pacientů, 25,8 % pacientů dostávalo kombinaci agomelatinu s jinými antidepresivy a 30 % pacientů kombinovalo agomelatin s dalšími psychofarmaky.
MÅDRS a antidepresivní účinek agomelatinu
Montgomery‑Åsberg Depression Rating Scale (MÅDRS) je mezinárodně uznávaný desetibodový dotazník používaný k měření závažnosti depresivních epizod. Ve studii VIVALDI byla použita tzv. krátká verze (sv)MÅDRS. „Pozorovali jsme výrazný pokles skóre MÅDRS již krátce po zahájení léčby agomelatinem a tento pokles kontinuálně pokračoval po celou dobu sledování. Celkové skóre velmi významně pokleslo z počátečních 30,6 na 12,8 bodu po 12 týdnech léčby agomelatinem. Byly zaznamenány vysoké počty responderů i remiterů a ve všech hodnocených položkách MÅDRS bylo ve 12. týdnu zaznamenáno jednoznačné zmírnění symptomů deprese u sledovaných pacientů,“ komentuje prof. Hajak a upozorňuje, že byl prokázán vyrovnaný efekt agomelatinu na všechny symptomy deprese, jak již dříve ukázaly randomizované, dvojitě zaslepené studie. Součástí studie VIVALDI byl i dotazník CircScreen, týkající se problémů s usínáním, nočním probouzením, časným ranním probouzením a denní ospalostí. Právě ospalost přes den je pro mnoho pacientů velmi důležitý parametr. Výsledky studie VIVALDI ukazují na to, že pacienti léčení agomelatinem jsou přes den v dobré fyzické a mentální kondici a kvalita nočního spánku se jim zlepšuje. „U nespavosti došlo k zásadnímu zlepšení a podle dotazů týkajících se efektivity léčiva na denní vigilitu a na schopnost koncentrace na práci vidíme opět jednoznačný a zaznamenatelný nárůst – celých 56,6 % pacientů pocítilo vysoce signifikantní zlepšení. Tento lék je tedy schopný globálně zlepšit příznaky deprese a zlepšuje také schopnost pacientů fungovat přes den,“ vypočítává prof. Hajak.
Bez metabolických změn
Na konci studie sami lékaři v naprosté většině (96,2 %) případů odpověděli, že agomelatin je lék, který pacientům pomáhá dobře nebo velmi dobře, a hodlají pokračovat v jeho podávání. Když to porovnáme s řadou jiných otevřených studií, pak se jedná o jedno z nejlepších hodnocení ze strany lékařů vůbec. Kromě účinnosti je to i faktem, že agomelatin byl také velmi dobře tolerován – bolesti hlavy, nevolnosti a závratě se vyskytovaly v pouze malém procentu případů (1,7 %, 1,4 % a 0,9 %), což opět odpovídá zjištěním z randomizovaných studií. „Agomelatin je lék, u něhož jsme pozorovali rychlé a komplexní působení na příznaky deprese bez problémů s tolerancí léčby, a to i beze změn hmotnosti a sexuálních funkcí. Při podáváni agomelatinu nedošlo po 3 měsících u indexu tělesné hmotnosti (BMI) prakticky k žádným změnám, a to bez ohledu na dávku léčiva,“ hodnotí prof. Hajak. Zároveň byla prováděna rutinní úplná analýza jaterních enzymů. Pouze u mizivého počtu pacientů, 7 ze 1 415, což je mimořádně nízké číslo, došlo ke zvýšení ALT na hodnoty 3x vyšší oproti hodnotám před zahájením léčby. Stejné je to i u AST – jen 3 pacienti (0,2 %) zde vykázali změnu. Navíc v případě zastavení medikace došlo k následnému poklesu koncentrací ALT i AST. „Podle mého názoru, co se týká změn jaterních enzymů, neznamená agomelatin riziko pro pacienty. Naměřené hodnoty jsou identické nebo nižší oproti těm, které se týkají jiných léků, včetně antidepresiv a dalších psychofarmak,“ podotýká prof. Hajak a na závěr dodává, že „klinická účinnost agomelatinu, známá z kontrolovaných studií, byla potvrzena i v podmínkách běžné klinické praxe“.
Zdroj: Medical Tribune