Afatinib mění paradigma anti‑EGFR léčby karcinomu plic
Na výročním kongresu ASCO byla prezentována aktualizovaná data ze studií LUX‑Lung 3 a LUX‑Lung 6. V kontextu léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) byly jejich výsledky důležité především ve dvou ohledech – vůbec poprvé zde anti‑EGFR léčba vedla k významnému prodloužení přežití u přesně definované skupiny nemocných. Druhým důvodem je jasný průkaz, že na nemocné s EGFR mutací nelze pohlížet jako na homogenní populaci.
Aktivační mutace receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) je u nemalobuněčného karcinomu plic první molekulární strukturou, kterou se podařilo terapeuticky ovlivnit cílenou léčbou. Reverzibilní EGFR inhibitory první generace erlotinib a gefitinib jsou standardní léčbou pacientů s EGFR pozitivním NSCLC. Vedou k prodloužení přežití bez progrese onemocnění i ke zvýšenému počtu léčebných odpovědí. Ve srovnání s chemoterapií založenou na platině však v randomizovaných studiích neprokázaly efekt na prodloužení celkového přežití. Nyní do praxe vstupuje EGFR inhibitor druhé generace afatinib, který již byl schválen v celé řadě zemí. Jde o ireverzibilní kovalentní blokátor EGFR (ErbB1) a blokátor dalších členů rodiny ErbB, které mají klíčovou roli v růstu a šíření agresivních nádorů s vysokou mortalitou.
Tento lék již dříve v rozsáhlém programu klinického testování prokázal efekt na přežití bez progrese onemocnění a podíl léčebných odpovědí. Na začátku června pak byla na 50. výročním zasedání ASCO prezentována kombinovaná data ze studií LUX‑Lung 3 a LUX‑Lung 6, týkající se ukazatele, který pacienty i kliniky zajímá nejvíce – celkového přežití. Tyto výsledky na kongresu představil vedoucí výzkumného týmu profesor James Chih‑Hsin Yang, M.D., PhD, působící ve fakultní nemocnici National Taiwan University Hospital.
Obě studie měly podobný design. Vstupovali do nich pacienti s adenokarcinomem plic ve stadiu IIIb až IV, potvrzenou mutací EGFR v nádorové tkáni, v dobrém výkonnostním stavu a bez předléčení systémovou léčbou pro pokročilý NSCLC. Randomizace proběhla v poměru 2 : 1. Dvě třetiny pacientů dostávaly afatinib v dávce 40 mg jednou denně perorálně, třetina chemoterapii založenou na platině. Studie se mezi sebou lišily komparátorem, v kontrolní větvi studie LUX‑Lung 3 to byla kombinace cisplatiny a pemetrexedu, u LUX‑Lung 6 šlo o cisplatinu a gemcitabin.
Pokud jde o celkové přežití celé zkoumané populace, nebyl mezi rameny s aktivní látkou a kontrolními skupinami signifikantní rozdíl. Mimořádně zajímavé výsledky však přinesla stratifikace podle konkrétního typu mutace EGFR. Polovina nemocných měla deleci v exonu 19 (del19), čtyřicet procent bodovou mutaci L858R v exonu 21 a zbylá desetina připadla na méně časté mutace. Zatímco u pacientů s mutací L858R nebylo u afatinibu zaznamenáno statisticky významné zlepšení celkového přežití v porovnání s chemoterapií, u nemocných s mutací del19 tomu bylo zásadně jinak. Pokud tito pacienti zahájili léčbu afatinibem, žili o více než jeden rok déle, než když byli léčeni chemoterapií. Ve studii LUX‑Lung 3 prodloužil afatinib pacientům s mutací del19 oproti chemoterapii přežití o 12,2 měsíce, ve studii LUX‑Lung 6 o 13,0 měsíce. Afatinib je tak první léčbou, která vykazuje celkové delší přežití u pacientů s NSCLC se specifickými typy mutace EGFR. Vedoucí výzkumného týmu profesor James Chih‑Hsin Yang v této souvislosti uvedl: „Jediný faktor, který byl z hlediska prognózy podstatný, byla právě přítomnost mutace del19.“
Dodal, že del19 a L858R jsou z hlediska predikce účinku léčby dvě různé entity a v dalších studiích by měly být posuzovány odděleně. „Afatinib by měl být lékem volby pro první linii NSCLC u nemocných s mutací del19 a zůstává jednou z možností u pacientů s mutací L858R. Studie LUX‑ ‑Lung 3 a LUX‑Lung 6 představují potenciální změnu ve využití personalizované medicíny u pacientů s NSCLC,“ shrnul dr. Yang svoji prezentaci.
Prevalence EGFR mutace je u asijských pacientů s adenokarcinomem plic přibližně 40 %, u pacientů eurokavkazkého původu je podstatně nižší – 10 až 15 procent. V následné diskusi proto zazněl dotaz, zda i výskyt mutace del19 závisí na etnicitě. „Je to na původu nezávislý faktor, což potvrzují i naše výsledky. Zatímco studie LUX‑Lung 3 byla globální, studie LUX‑Lung 6 byla provedena na asijské, dominantně na čínské populaci. Zastoupení jednotlivých typů mutace EGFR i výsledky jejich terapeutického ovlivnění jsou však podobné,“ odpověděl dr. Yang. Z auditoria také vzešla otázka, zda byly v rámci prezentovaných studií provedeny rebiopsie, aby se ukázal mechanismus rezistence na terapii afatinibem. „V těchto studiích se nepodařilo získat dostatek vzorků, existují ale akademické studie, které ukazují, že podobně jako u předchozích EGFR inhibitorů je nejčastější příčinou rezistence na afatinib mutace T790M,“ uvedl dr. Yang.
Afatinib byl schválen na základě již dříve zveřejněných výsledků studií LUX‑Lung 3 a LUX‑Lung 6, které konzistentně prokazují, že tento lék prodlužuje přežití bez progrese onemocnění téměř na jeden rok, což je dvojnásobek PFS dosaženého u chemoterapie. K těmto výsledkům dospěla komise nezávislých odborníků na základě revize dat, která udávají medián PFS u afatinibu (ve studii LUX‑Lung 6) celkem 11,0 měsíce a u chemoterapie 5,6 měsíce. Navíc 47 % pacientů léčených afatinibem žilo bez progrese po celý rok, čehož však bylo dosaženo jen u 2 % pacientů na chemoterapii.
V obou studiích vedla léčba afatinibem podle hodnocení nezávislé komise ke zmenšení nádoru u dvou třetin pacientů. Zmenšení nádoru způsobilo u nemocných zmírnění příznaků, jako je kašel, dušnost a bolest. Zároveň byla kvalita života (měřená standardizovaným dotazníkem) u pacientů léčených afatinibem vyšší v porovnání s kontrolní skupinou. Nejčastější nežádoucí účinky, které se vyskytovaly ve skupině afatinibu, byly průjem (16 %), kožní exantém (14 %), paronychium (11 %). Tyto projevy byly předvídatelné, zvládnutelné a přechodné. U chemoterapie se vyskytla neutropenie (15 %), únava (13 %) a leukopenie (8 %). Přerušení léčby pro nežádoucí účinky nastalo u 8 % pacientů léčených afatinibem a ve 12 % případů u chemoterapie. Jen jeden případ přerušení léčby u afatinibu byl v důsledku průjmu.
Další data z programu klinického hodnocení LUX‑Lung prezentovaná na letošním ASCO pak pocházela ze studie LUX‑Lung 5. Ta ukázala, že pokračování v inhibici EGFR prostřednictvím afatinibu v kombinaci s paklitaxelem signifikantně prodlužuje PFS a podíl léčebných odpovědí u nemocných, kteří progredovali na anti‑EGFR terapii. Tyto výsledky odpovídají předpokladu, že i tito významně předléčení pacienti profitují z blokády ErbB rodiny receptorů. „Jde o první prospektivní randomizovanou studii u NSCLC, která potvrzuje koncept pokračování v EGFR inhibici i po progresi onemocnění. Něco podobného je známo mnoho let například u HER2 pozitivního karcinomu prsu, u nádorů plic jde ale o nový přístup,“ řekl hlavní autor této studie Martin H. Schuler.
Afatinib se v současnosti zkouší kromě nádorů plic i u nádorů hlavy a krku.
Zdroj: