Advagraf - další krok v imunosupresi

Proto bylo také právě problému pacientské compliance s imunosupresivní léčbou a novému imunosupresivu Advagraf, které pomáhá tento problém řešit, věnováno samostatné symposium, na něž se koncem loňského roku sjela do Brna prakticky celé transplantologická odborná veřejnost České republiky.

Význam compliance pro úspěšnost transplantace

Nedostatečná compliance je zjišťována u 20 až 28 % nemocných po transplantaci, mezi pediatrickými pacienty je to až 30 %, a v případě dospívajících dokonce až u plné poloviny; ukazuje se navíc, že úroveň compliance se zhoršuje s dobou uplynulou od transplantace. Přitom byla jednoznačně prokázána korelace mezi úrovní compliance a výskytem akutních rejekcí; po jednom roce přežívání štěpů je nedostatečná compliance příčinou až 90 % odhojení štěpů. Nízká compliance stojí rovněž až za jednou třetinou chronických rejekcí spojených se ztrátami štěpu.

MUDr. Pavel Studeník z CKTCH v Brně v této souvislosti upozornil mj. na to, že compliance pacientů po transplantaci orgánů zahrnuje kromě užívání imunosupresivních a dalších léků také dodržování klinických a laboratorních kontrol, dietních opatření, doporučené fyzické aktivity, opatření k prevenci obezity a nadužívání alkoholu, drog či kouření, a že její úroveň souvisí mj. i s úrovní edukace pacientů a jejich sledováním v jednotlivých transplantačních centrech. Zanedbatelné není ani to, že nízká compliance má kromě horších klinických výsledků za následek také vyšší celkové náklady na léčbu. Predikce noncompliance je velmi obtížná, nicméně v době značného nedostatku orgánů pro transplantaci by objektivní posouzení compliance mělo spolurozhodovat alespoň o možnosti retransplantace.

Je přitom známo, že míra compliance do značné míry závisí i na frekvenci dávkování léků - u přípravků podávaných jednou denně je dvakrát vyšší oproti těm, jež se podávají dvakrát, a dokonce pětkrát vyšší oproti lékům podávaným třikrát až čtyřikrát denně. A právě tuto vítanou změnu přináší do imunosupresivní léčby pacientů po transplantaci orgánů tacrolimus CL (Advagraf) - nový přípravek společnosti Astellas, který by měl postupně nahradit dosavadní lék Prograf, obsahující stejnou účinnou látku - tacrolimus -, ovšem vyžadující podávání dvakrát denně. Uvedení Advagrafu na český imunosupresivní trh tak představuje jeden z nejvýznamnějších kroků k posílení compliance pacientů po transplantacích k imunosupresivní léčbě.

Jak dnes vypadá imunosuprese bez kortikosteroidů?

Jak ve svém sdělení připomněl MUDr. Štefan Vítko, CSc. (IKEM Praha), kortikosteoridy byly pro své imunosupresivní vlastnosti použity již při první úspěšné transplantaci ledviny v roce 1954, a řada nemocných je jimi léčena dodnes, avšak postupně se prosazovaly snahy jak o snížení jejich dávkování, tak o jejich nahrazení modernějšími imunosupresivy. Při použití cyclosporinu, azathioprinu či mykofenolové kyseliny však vedlo vysazení kortikoidů k významnému vzestupu akutních rejekcí a selhání štěpů. Řešením se ukázalo až schéma s krátkým podáváním steroidů při indukční léčbě (thymoglobulinem, anti-IL-2 protilátkami nebo alemtuzumabem), nebo užití udržovacího imunosupresivního režimu s tacrolimem. Dnes lze konstatovat, že při použití tohoto moderního imunosupresiva (ve srovnání s imunosupresí založenou na cyclosporinu a azathioprinu) se krátkodobé výsledky imunosupresivních režimů bez steroidů u nemocných s nízkým imunologickým rizikem významně zlepšily. Ukázalo se, že kromě dětských příjemců ledvinných štěpů je imunosuprese bez steroidů cenná i u nemocných po kombinované transplantaci ledviny a pankreatu a u příjemců jaterních štěpů s rekurencí hepatitidy C; naopak nikdy by se neměly kortikoidy vysazovat tam, kde je přítomna autoimunitní či imunitní složka. Obecně platí, že při indikování imunosuprese bez steroidů i při správném načasování jejich vysazení je vždy nutné důkladné a opatrné posouzení řady parametrů.

V dosud probíhající studii EUROSPK, o níž hovořil doc. MUDr. František Saudek, DrSc., (IKEM), bylo možno vysadit kortikosteroidy u dvou třetin z 205 pacientů po kombinované transplantaci ledviny a pankreatu, přičemž tříleté přežívání pacientů a ledvinných štěpů bylo ve skupinách léčených cyclosporinem srovnatelné, zatímco přežívání štěpů pankreatu bylo při užití tacrolimu významně vyšší (89,2 vs. 72,4; p = 0,02). Modifikovaná forma tacrolimu s prodlouženým uvolňováním (tacrolimus XL) by díky nižší maximální koncentraci v průběhu absorpční fáze měla přinést další zlepšení výsledků.

Jak využít v praxi farmakogenetiku inhibitorů kalcineurinu

Základními kameny imunosupresivních schémat po transplantacích ledvin se v posledních letech staly kalcineurinové inhibitory - cyclosporin A a tacrolimus. Dominantní místo pak zaujal především tacrolimus, který ve srovnání s cyclosporinem zajišťuje významně nižší incidenci akutní rejekce štěpu a dosažení lepší funkce transplantátu. Platí přitom, že kalcineurinové inhibitory se vyznačují úzkým terapeutickým oknem a v souvislosti s činností enzymatického systému cytochromu P450 a membránového transportního glykoproteinu P i významnými interindividuálními rozdíly v biologické dostupnosti. Jinak řečeno - metabolizace klacineurinových inhibitorů je významně ovlivněna genovými variantami cytochromu P450. To je zejména v časném období po transplantaci spjato s rizikem akutní rejekce (je-li imunosuprese nedostatečná), nebo naopak s projevy toxicity (jsou-li koncentrace účinné látky příliš vysoké). Znalost příslušných variant genů ovlivňujících biologickou dostupnost imunosupresiv již v období čekání na transplantaci by proto mohla - jak upozornil doc. MUDr. Ondřej Vyklický, Ph.D., (IKEM) - přizpůsobit imunosupresivní léčbu.

Farmakokinetika nové perorální formy tacrolimu

Tacrolimus není pro transplantology ničím novým - jde spolu s cyclosporinem o jeden ze dvou základních kamenů imunosupresivní terapie, který byl již po více než deset let znám pod názvem Prograf (kalcineurinový inhibitor podávaný dvakrát denně). Jeho nová léková forma tacrolimus XL (Advagraf) obsahuje tutéž účinnou látku jako Prograf, avšak vzhledem k lékové formě s prodlouženým uvolňováním této látky může být podáván pouze jedenkrát denně, přičemž je zcela bioekvivalentní s přípravkem Prograf. Ve svém sdělení věnovaném farmakokinetice nové lékové formy tacrolimu s prodlouženým uvolňováním to dokumentoval dr. N. A. Undre z výzkumných laboratoří společnosti Astellas, která nové imunosupresivum vyvinula a vyrábí. Účinnost a bezpečnost Advagrafu (srovnatelné s Prografem) byly prokázány v klinických studiích u pacientů po transplantacích ledvin i jater. Na základě toho jej EMEA schválila k profylaxi rejekce ledvinných a jaterních štěpů a k léčbě rejekce alogenních štěpů rezistentní vůči jiným dostupným imunosupresivům u dospělých.

Advagraf a transplantace ledvin a jater

To, že se právě tacrolimus ve formě Prografu pro svou účinnost a přijatelnou míru bezpečnosti stal daleko nejčastěji podávaným imunosupresivem u nemocných po transplantaci ledvin i jater, dokumentovali v závěrečných sděleních MUDr. Tomáš Reischig (FN Plzeň) a MUDr. Pavel Trunečka, CSc. (IKEM). V porovnání s cyclosporinem snižuje tacrolimus po transplantaci ledvin signifikantně incidenci akutní rejekce štěpu a v režimech s mykofenolát mofetilem vede k nižšímu výskytu těžkých akutních rejekcí s potřebou léčby antilymfocytárními protilátkami. Převod z cyclosporinu na tacrolimus je při první akutní rejekční epizodě spojen s významnou redukcí rezistence na steroidy a rekurentní rejekce. Nemocní léčení tacrolimem také dosahují lepší renální funkce než pacienti užívající cyclosporin.

Vzhledem k tomu, že farmakokinetiku Advagrafu podávaného jedenkrát denně lze považovat za bioekvivalentní s Prografem podávaným ve stejném váhovém množství rozděleném do dvou denních dávek, že nová léková forma tacrolimus XL (Advagraf) má s přípravkem Prograf srovnatelnou účinnost i bezpečnost a že monitorovací systém užívaný v současnosti pro Prograf může být v nezměněné podobě využíván i pro nemocné léčené Advagrafem, představuje možnost dávkování jedenkrát denně významný příspěvek ke zlepšení compliance pacientů s léčbou, a tím i k omezení výskytu pozdních dysfunkcí štěpu a ke zlepšení kvality života příjemců transplantátu.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 1/2008, strana A11

Zdroj: