Ad Britská studie zpochybnila účinnost antidepresiv

Psychiatrické kliniky 1. LF UK. a VFN v Praze.

Každá publikovaná studie si zaslouží zamyšlení, i když její výsledky mohou být jakkoli provokativní. Práce psychologa Irvinga Kische a jeho kolektivu “čekala” na uveřejnění v redakci PLOS téměř celý rok a věřím, že byla podrobena velmi přísné recenzi nejen po metodologické stránce. Asi by nemělo význam přít se o některé detaily, zvláště když nemáme možnost nahlédnout do shromážděných dat či diskutovat se statistiky projektu, co je vedlo právě k použití té které metody, přesto je potřeba upozornit na několik věcí, které stijí za zamyšlení.

Ad Britská studie zpochybnila účinnost antidepresiv

Metaanalýza Irvinga Kirsche se objevuje v době, kdy konstatujeme prakticky nezlomný fakt, že depresivní poruchy nás sužují čím dál tím více a někteří autoři považují toto onemocnění za metlu lidstva v příštích padesáti letech. Věřím, že dnes již není třeba mezi odbornou veřejností zdůrazňovat, kolik utrpení a jaké problémy včetně ekonomických depresivní porucha lidstvu působí. Epidemiologická data získaná v zemích EU z roku 2005 dokládají, že depresivní porucha během jednoho roku postihne sedm procent evropské populace, přičemž dalších 20 % jedinců postihne jiná duševní porucha. I přes znalost těchto faktů věnuje náš stát do oblasti psychiatrické péče pouhá 3,5 % z celkových zdravotních rozpočtů, což je, při známém faktu 50% celoživotního rizika vzniku duševních poruch, minimálně k zamyšlení.

Navíc máme velké rezervy v míře diagnostiky a léčby, neboť i přes veškeré úsilí se odhaduje, že v zemích EU je pouhých 26 % všech poruch léčebně ovlivňováno! Tragické je, že za více než 90 % sebevražd lze nalézt vliv duševní poruchy, přičemž depresivní porucha patří k těm nejčastějším. Více než 45 000 osob v zemích Evropské unie takto zemře každý rok (v ČR 1 600, což je více než při dopravních nehodách, které máme ve sdělovacích prostředcích stále na očích), přičemž počet suicidálních pokusů je odhadován až na osminásobek tohoto čísla. Odhlédneme-li od trýznivého utrpení nemocných a jejich blízkých, je nutné uvažovat i nad náklady spojenými s léčbou (např. pobyty na jednotkách intenzivní péče, rehabilitace, pracovní neschopnost, trvalá poškození s invaliditou a potřebou trvalé zdravotní péče). V souvislosti s touto nejčernější stránkou celé věci bych rád připomněl, že řada dlouhodobých studií přináší poznání, že se zavedením antidepresiv do léčby množství suicidálních pokusů v populaci pokleslo. Výzkumy v USA hovoří až o 6 jedincích/100 000 obyvatel při srovnání let 1988 až 2004 a k umocnění tohoto jevu dochází se zavedením antidepresiv inhibujících zpětné vychytávání serotoninu, která považujeme za nezanedbatelně bezpečnější oproti starším skupinám farmak. Jeden z posledních důkazů přinesla analýza vývoje sebevražednosti u dětí a adolescentů po zavedení preskripčních omezení v letech 2003 až 2004. Úřadům se podařilo snížit preskripci v USA a v Holandsku průměrně o 22 %, avšak suicidalita této části populace stoupla v USA o 14 % a v Holandsku dokonce o 49 procent.

Zvýšení “dropoutů” zkresluje výsledky studie

Dobře koncipované randomizované kontrolované studie jsou stále považovány za jedno z nejdůležitějších hodnocení účinnosti terapeutických intervencí. Jejich provedení musí splňovat pravidla etického přístupu. Typickým příkladem určitého posunu ve výsledcích studií je oblast léčby schizofrenie. Již před několika lety skupina Cochrane Schizophrenia Group upozornila na fakt, že v randomizovaných klinických studiích dochází od roku 1950 k postupnému zvyšování počtu pacientů, kteří tyto studie nedokončí. Jako jeden z důvodů bylo uvedeno zařazení placeba, což bylo vysvětleno tím, že výzkumníci provádějící studii vědí, že některým nemocným bude podávána neúčinná látka, a tak se zvýšeně obávají, aby nemocné nepoškodili. V případě chybění efektu raději nemocného ze studie urychleně vyřadí, navzdory tomu, že neúčinnost může potkat i látku považovanou za účinnou. Vysoké procento pacientů, kteří odstupují ze studií zkoumajících antipsychotickou léčbu, je velmi závažným problémem výzkumu této oblasti. Krátkodobé studie, trvající většinou 4 až 12 týdnů, jsou provázeny často více než 40% předčasným ukončením účasti. Otázka, proč tomu tak je, není stále jasně vysvětlena, a navíc autory podobných studií velmi trápí problém, jak vlastně získaná data analyzovat. Všechny tyto postupy jsou však ve své výpovědi omezeny, zvláště je-li počet pacientů, kteří opustí studii, vysoký (vzpomeňme například nedávno publikovanou studii CATIE, kterou předčasně ukončilo 72 % probandů). Je tedy nezbytné přemýšlet o tom, jak snížit počet “dropoutů” jak v placebem, tak i aktivní látkou kontrolovaných studiích.

Podstatný je design a výběr pacientů

Důležitým aspektem je také design studie. Při léčbě schizofrenie se například ukazuje, že nejvyššího zlepšení dosahují nemocní zařazení do studií, které mají fixní dávkování a aktivní komparátor. Studie s antidepresivy jsou “typické” vysokou mírou placebo responsí na léčbu (viz dále). Kontrolované studie u depresivních nemocných jsou častým předmětem kritiky z mnoha dalších důvodů. Jednou z nejčastějších výtek je výběr populace pacientů. Tento faktor je nesmírně důležitý. Při rozboru toho, jací nemocní jsou do dvojitě slepých studií vybíráni (zdraví bez tělesných chorob, bez abusu návykových látek, s určitou dobou trvání choroby a její tíží, ale také bez suicidálních úvah), docházíme k překvapivých výsledkům. Do studií vstupují (zejména v USA) jedinci motivováni, se snahou po změně svého stavu, často i se snahou udělat svému lékaři “radost” svým zlepšením, o čemž se lze přesvědčit analýzami fáze prerandomizace. Jaká byla případná psychická či somatická komorbidita, byla-li vůbec v době konání studií implementována do designu a zjišťována. Je známo, že společný výskyt např. depresivní a úzkostné poruchy je častý (až v 50 % případů) a ovlivňuje reakci na léčbu a její výsledek. V jedné z recentních prací prošli lékaři anamnestické údaje nemocných, které léčí ve své ambulanci, a zjistili, že kritéria pro zařazení do randomizované dvojitě slepé studie léčby depresivní poruchy splnilo z 346 pouze 29 pacientů! Mezi zajímavé nálezy patří také rozbory skupin nemocných, kteří byli do studie zařazeni v různých jejích fázích. Na základě závěru těchto výzkumů po schválení úřady však přistupujeme k léčbě pacientů z reálného života. Obzvláště výstupy ze studie STAR*D, otevřené studie v naturalistických podmínkách, která byla prováděna nezávisle na průmyslu, byly pro psychiatrickou obec překvapením. Výsledky hovoří o 27,5 % remisí dosažených v prvním stupni léčby citalopramem v průměrné dávce 41,8 mg, ale také o tom, že čím dříve je dosaženo plné remise, tím je tento stav déle udržitelný. Podobně z pohledu relapsů studie prokázala význam dosažení plné remise nad pouhou parciální responsí. Zajímavý je také další faktor, kterým je dávkování antidepresiv. Práce Irvinga Kische bohužel neobsahuje přehled dávek jednotlivých antidepresiv v registračních studiích. Jaká je skutečná ideální dávka, její titrace a očekávaný profil účinků jak pozitivních, tak negativních, totiž opakovaně zjišťujeme až po zavedení léku do praxe a po získání dostatečného množství zkušeností.

Diskutabilní hodnocení i výběr antidepresiv

Další kritika je namířena k hodnocení účinku. Autoři metaanalýzy si z hodnocení depresivních poruch vybrali pouze jednu ze stupnic pro hodnocení deprese HAMD (Hamiltonova stupnice pro posuzování deprese), ač víme, že je používáno stupnic více, často i těch tzv. sebeposuzujících, ve kterých se subjektivně hodnotí sám léčený. Také je známo, že skutečnému stavu nemocného nejvíce odpovídá hodnocení stupnicí celkového klinického dojmu. Jen nerad bych se pouštěl do kritiky vlastní stupnice, ale jen fakt, že její položky neodpovídají zcela klasifikačním kritériím pro depresivní poruchu, stojí za zamyšlení.

Dalším faktorem je výběr antidepresiv do metaanalýzy. V současné době máme k dispozici na trhu něco přes deset tzv. moderních antidepresiv. Většina z nich je registrována FDA, a proto výběr a společné hodnocení různých antidepresiv nepovažuji za nejvhodnější. Vybraná antidepresiva mají odlišné mechanismy účinku, receptorové působení a farmakokinetické vlastnosti. Dokonce 8 z 35 studií zařazených do metaanalýzy bylo provedeno s nefazodonem, látkou, která byla pro hepatotoxické působení již před mnoha lety stažena z trhu a u nás nebyla nikdy uvedena. Dále ve vzorku výrazně převažují práce provedené s paroxetinem (16 z 35).

Význam fenoménu placebo reakce

Ani jedna z těchto námitek však nehovoří proti fenoménu placebo reakce. Již prostředí a okolnosti, za kterých nemocný vstupuje do výzkumu, jsou silným faktorem. Řada administrativních úkonů, zvýšená péče, zájem lékařů a personálu, nestandardní vyšetření (včetně instrumentálních procedur), pravidelné kontroly a opakovaná edukace hrají nepochybně roli. Jistě bychom mohli sáhodlouze rozebírat fenomenologii tohoto jevu, ale připomeňme si jen nálezy zobrazovacích metod, které ukazují, že pozitivní odpověď na léčbu, a to jak na placebo, tak na antidepresivum, bývá lokalizována ve struktuře mozku prakticky v jednom místě. Antidepresiva však dokáží ovlivnit neuroneogenezu v hipokampu, pravděpodobně nezbytnou pro antidepresivní efekt. Dokáže toto také placebo nebo se na tomto jevu podílí více faktorů?

Pomůže komplexní individuální přístup

Nezbývá nám než přijmout fakt, že “ideální antidepresivum”, které by bylo účinné u všech typů depresí různé tíže a při jehož použití bychom dosáhli plné remise poruchy již v akutní fázi léčby nejrychlejším možným způsobem, prozatím k dispozici nemáme.

Existuje však několik dalších cest, jak čelit a léčit depresi i při použití stávajícího arsenálu terapeutických přístupů. Příkladem může být aplikace psychofarmakoterapie na základě doporučených postupů léčby (známé jako “guidelines”) nebo uvážlivá kombinace terapie antidepresivy se strukturovanými psychoterapeutickými postupy. Druhou možností, jak zlepšit konečné výsledky léčby, je zvýšená snaha po maximální redukci symptomů a zlepšení sociálního fungování jedince. V této souvislosti se diskutuje především o vedení každého jednotlivého případu (“case management”) a zapojení dalších specializovaných profesí (sociálních pracovníků, ergoterapeutů a dalších). Pod pojmem “vedení případu” bychom si mohli představit řadu aktivit, mimo jiné průběžné a pravidelné sledování pacienta, zaznamenávání míry aktivity pacienta a její společné plánování, hodnocení tíže depresivních příznaků a zachycení remise, monitorování adherence k léčbě a provádění opatření, pokud se pacient určitým způsobem odchýlí od doporučené terapie. Tento poněkud aktivnější a rozhodnější přístup k léčbě depresí by bylo vhodné použít v těch případech, kde se jen obtížně daří zvládat příznaky onemocnění.

Zdroj: