Aclidinium bromid – nový nástroj v boji proti CHOPN

V historických prostorách pražské Novoměstské radnice proběhlo počátkem března komplexní představení nového anticholinergního inhalačního přípravku, určeného k terapii chronické obstrukční plicní nemocí (CHOPN). O aclidinium bromidu (BRETARIS GENUAIR; Berlin‑Chemie/A. Menarini) zde postupně hovořili tři přední pneumologové – MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D., zástupce přednosty pro vědu a výzkum Plicní kliniky LF UK a FN Hradec Králové, prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc., přednosta Kliniky plicních nemocí a tuberkulózy LF UP a FN Olomouc, a přednosta Pneumologické kliniky 2. LF UK a FN Motol v Praze prof. MUDr. Miloslav Marel, CSc. Nový lék může být předepsán v dávce 400 μg 2× denně a je indikován jako udržovací bronchodilatační léčba k úlevě od příznaků u dospělých symptomatických nemocných s diagnózou CHOPN od kategorie A, u kterých dosahuje postbronchodilatační hodnota FEV1 (jednosekundové vitální kapacity) méně než 80 % náležité hodnoty a kteří dodržují zákaz kouření.

Existují různá doporučení, jak CHOPN diagnostikovat a léčit (např. NICE či GOLD 2013, ATS/ERS/ACP, ACCP 2011). Některá jsou spíše stručnější a soustřeďují se výhradně na jasné důkazy z klinických studií, v jiných, převážně světových guidelines se o GOLD (The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) hovoří jako o strategii. Další možností jsou jednotlivá národní doporučení – nicméně je pravdou, že všechny v současnosti dostupné informační zdroje se značně překrývají.

„Český doporučený postup se řídí závěry GOLD a hodnocením fenotypů, které je dobré sledovat u těch nemocných, kteří mají hodně symptomů a velká rizika (kategorie D). Byl vypracován určitý algoritmus, který lékaře‑specialisty pomáhá nasměrovat k určení správných fenotypů – například v situacích, kdy trápí pacienta kašel nebo pacient vykašlává krev,“ vysvětluje na úvod V. Koblížek s tím, že terapie je v českém doporučení rozdělena do čtyř kroků. První (eliminace rizik) a druhý (paušální terapie) spolu úzce souvisejí, jsou určeny pro všechny symptomatické nemocné. Až ve třetím kroku se používá fenotypová léčba (vůbec první, kdo řekl, že je třeba sledovat fenotyp, v tomto případě opakované exacerbace, byli Kanaďané) a čtvrtý krok je určen pro nemocné se selháním, případně pro paliativní péči. Fenotypické léčebné postupy se různě překrývají, stejně jako se překrývají samotné fenotypy. České guidelines doporučují podle V. Koblížka sledovat i jiné parametry než FEV1 – výživu, extrapulmonální komorbidity (např. deprese, osteoporóza, ICHS), sociální/rodinné zázemí, limitaci běžných aktivit a kvalitu života.

„Český doporučený postup v kostce říká, že je třeba léčit nemocné s CHOPN, kteří mají symptomy. Je velmi vhodné paušálně používat inhalační bronchodilatační léky, nejlépe s dlouhodobým účinkem, což je podloženo medicínskými daty a jasnými důkazy z klinických studií (evidence based medicine). Inhalační steroidy jsou určeny jen pro určité pacienty, nemocným v hypoxémii je třeba určitě podávat kyslík a obecně je nadmíru dobré rehabilitovat.“

V současnosti tedy existují různé doporučené léčebné postupy – založené na BODE, GOLD, fenotypech i na „hybridních“ principech. Varianta GOLD 2013 se více vyjadřuje k antimuskarinovým lékům, jsou doporučovány již od kategorie B jako paušální léčba, a to v kombinaci i samostatně. GOLD můžeme podle V. Koblížka chápat jako univerzální návod pro všechny. Fenotypové doporučené postupy naopak vyžadují vyšší nároky na lékaře a jsou poněkud cílenější. Nemocní mohou být díky nim lépe odděleni a adekvátně léčeni ve skupinách podle toho, jak se jejich onemocnění projevuje.

Dva klíčové patofyziologické mechanismy

Statistiky týkající se CHOPN ukazují na závažný problém. V Evropě je prevalence 4–6 %, absolutní mortalita asi 250 000 (což je relativně 2,5 % ze všech nemocí). Roků ztracených snížením práceschopnosti, invaliditou či úmrtností (parametr DALYs) je zde 2,9 milionu (relativně 2 %). V České republice je sledováno přes 200 000 takových pacientů. „CHOPN je velmi komplexní onemocnění, kromě systémových projevů vykazuje i řadu projevů přímo v periferních částech plic. Hledání jediného univerzálního léku, jenž by uměl vyřešit tvorbu zánětlivého exsudátu ve stěně a lumen bronchů (což vede ke tvorbě hlenových zátek a určité mechanické endoluminální obstrukci) a zároveň potlačovat zmnožení hladké svaloviny, depozici vaziva kolem průdušek a ne zcela reverzibilní obstrukci luminální stěny, ještě asi velmi dlouho nepovede k úspěchu,“ míní V. Kolek. Kromě popsaného složitého zánětu stěny bronchů a jejího okolí je druhým stěžejním patofyziologickým mechanismem CHOPN emfyzém – postupně díky němu dochází ke ztrátě funkčního propojení alveolů a respiračních bronchiolů, následkem toho je kolaps. Tyto pro nemocné velmi neblahé skutečnosti se částečně snaží ovlivňovat anticholinergika, principem jejich účinku je usměrnění poruchy autonomní nervové regulace tonu hladké svaloviny dýchacích cest. Po předchozím „přešlapování na místě“, kdy přicházela nová léčiva v intervalu cca patnáct roků, došlo v posledních třech letech k překotnému vývoji, kdy každý rok přinesl nový přípravek (!).

Aclidinium bromid v současném konceptu léčby

Poslední novinkou mezi anticholinergiky neboli antagonisty muskarinových receptorů (LAMA – Long Acting Muscarinic Antagonist) je aclidinium bromid – jeho bromidová struktura je podle V. Kolka odlišná od stávajících anticholinergik (např. tiotropium, ipratropium), což je zřejmě příčinou některých významných pozitivních klinických charakteristik. „Aclidinium bromid je uváděn na trh v dávce 400 μg 2× denně a je indikován jako udržovací bronchodilatační léčba k úlevě od příznaků u dospělých pacientů s CHOPN. Nový přípravek je vysoce účinným antagonistou receptorů M3 s dlouhou dobou rezidence na tomto receptoru. Je rychle hydrolyzován v lidské plazmě na dva systémově neaktivní metabolity. Vykazuje také nízkou systémovou expozici, což vede k velmi nízkému výskytu nežádoucích účinků. Je vysoce účinný při bronchodilataci, pozitivně ovlivňuje kvalitu života, snižuje počty exacerbací, potřebu záchranné medikace a výskyt nočních a ranních symptomů – což je pro nás, kliniky, zvlášť důležité,“ vypočítává V. Kolek.

Z biochemického hlediska navozuje acetylcholin prostřednictvím muskarinových receptorů kontrakci hladkého svalstva dýchacích cest a uvolnění hlenu. Aclidinium působí nejen na parasympatickém gangliu, přes postgangliový receptor M3 může ovlivňovat hladké svalstvo, žlázky i cévy. Z vysoké afinity tohoto léku vůči receptorům M3 vyplývá rychlý nástup účinku a dlouhá doba jeho trvání. Podle klinických studií bylo v tomto smyslu aclidinium na receptorech M1–M5 asi 8–16× účinnější než ipratropium. Pro nový přípravek je typická i kinetická selektivita, jeho tzv. disociace od receptoru M3 (počítána v hodinách) byla přibližně 6× delší než disociace od receptoru M2. Zmiňovaná hydrolýza aclidinia v plazmě probíhá skutečně bleskově, z toho také podle V. Kolka vyplývá lepší tolerance supraterapeutických dávek (více než desetinásobných proti lékové variantě 400 μg) – za jednu hodinu již většina těchto dávek nebyla ve studii u zdravých dobrovolníků detekovatelná a nebyly zde pozorovány ani vedlejší účinky. „Účinek aclidinia nastupuje o něco rychleji než u tiotropia. Tím, že je aplikace nového léku indikována 2× denně, druhá dávka navodí další zvýšení FEV1 ve druhé polovině dne a v noci a nárůst jeho bronchodilatační účinnosti. Tento pozitivní trend je patrný již od prvního dne léčby, a to po celých 24 hodin. Pacient tedy musí myslet na večerní dávku, ta mu ale navodí zlepšení nočních a ranních symptomů a tento účinek přetrvává i po šesti týdnech podávání,“ upozorňuje V. Kolek.

Zlepšení kvality života (QoL – např. zlepšení ztíženého dýchání podle předepsaných dotazníků, zlepšení nočních příznaků, snížení závažnosti a dopadu časně ranního ztíženého dýchání) je při podávání aclidinia markantní, zajímavé je, že s pokročilým časem (24 týdnů) se rozdíly oproti placebu ještě prohlubují. Důležitým parametrem je také oblíbenost inhalátoru – aclidinium je aplikováno z nového, inovativního inhalátoru Genuair (s plicní depozicí 34 %) s jednoduchým a intuitivním používáním, díky čemuž je pacienty velmi dobře přijímán.

Co říkají klinické studie?

Ideální lék na CHOPN by měl ovlivňovat dušnost, toleranci zátěže, výskyt exacerbací i pokles plicních funkcí. Podle britského NICE je kritériem pro přiznání minimální klinické významnosti efektu terapie např. 15% pokles relativního rizika (PRR) mortality, 20% PRR exacerbace, 20% PRR hospitalizace, při hodnocení QoL pokles o 4 jednotky dle Respiračního dotazníku dle svatého Jiří (SGRQ), 1 jednotka zlepšení parametru TDI (Transition Dyspnoe Index), zlepšení parametru FEV1 alespoň o 100 ml. Jak si v tomto smyslu stojí aclidinium bromid? Pokusy na morčatech potvrdily, že jeho účinek nastupuje už za 30 minut (stejně jako u ipratropia, ale výrazně rychleji než u tiotropia – 80 minut). „Ve studii fáze III ACCLAIM bylo zjištěno, že aclidinium podávané 1× denně zlepšovalo FEV1 ve 12. a 28. týdnu o 61 a 67, resp. o 63 a 59 ml. Bylo konstatováno, že toto zlepšení nedosahuje požadovaných hodnot 100 ml a více a že ho bylo dosahováno převážně v prvních 12 hodinách od aplikace, proto bylo přistoupeno k novým klinickým zkouškám s dávkováním 2× denně,“ vysvětluje M. Marel. Studie fáze IIa Fuhr R et al. z roku 2012 správně naznačila, že druhé, podvečerní podání léčiva ve sledovaných parametrech překonává jednodenní dávkování, další studie fáze IIb Singh D et al. z téhož roku potvrdila jako vhodné dávkování 200 a 400 μg 2× denně.

- Studie ACCORD COPD I (n = 561) potvrdila po dvanácti týdnech sledování, že dávka aclidinia 400 μg 2× denně vede proti placebu k významnému zlepšení – o 124 ml – minimální (tj. před podáním ranní dávky) hodnoty FEV1. Nový přípravek zlepšuje i maximální (do tří hodin po aplikaci léčiva) hodnoty FEV1, a to o 192 ml.

- Ve studii ATTAIN (n = 828) byli nemocní sledováni 24 týdnů a bylo dosaženo podobných výsledků (minimální FEV1 o 128 ml, maximální 209 ml).

- Nemocní v šestitýdenní studii LAS 39 s 24hodinovou spirometrií (n = 414) byli randomizováni do tří skupin (aclidinium, tiotropium, placebo) v poměru 2 : 2 : 1. „Oba léky byly jasně lepší než placebo, bylo zjištěno významně lepší FEV1 v období 0–24 i 12–24 hodin pro aclidinium proti tiotropiu (p < 0,05 a p < 0,01) v den 1. Aclidinium zajišťuje účinnou bronchodilataci během 24 hodin i v týdnu 6, oba léčebné režimy byly ve všech sledovaných obdobích statisticky významně lepší než placebo, efekt obou přípravků byl v 6. týdnu podobný,“ hodnotí M. Marel.

- Při hodnocení QoL bylo u pacientů ve studii ACCORD COPD I potvrzeno zlepšení ztíženého dýchání (o 1 jednotku TDI) při podávání aclidinia. V 12. týdnu vedla tato farmakoterapie k významnému snížení každodenní průměrné četnosti nočních příznaků CHOPN – nočního ztíženého dýchání, kašle, tvorby sputa a pískavého dýchání – ve srovnání s placebem (p < 0,01 u 400 μg 2× denně). Ve studii ATTAIN bylo ve srovnání s placebem procento dní s nočními příznaky významně nižší v případě nového léku (p < 0,001) a bylo významně nižší i procento dní s časně ranními příznaky (p < 0,001 u 400 μg 2× denně). „Ve studii LAS 39 byly proti placebu ranní příznaky sníženy oběma léky, a to bez rozdílu mezi nimi, ale noční příznaky a omezení aktivit podle ‚COPD additional symptoms questionnaire‘ byly sníženy proti placebu signifikantně jen u osob s aclidiniem, nikoliv s tiotropiem (!). Ve snížení limitací aktivit bylo aclidinium významně lepší než tiotropium (p < 0,05),“ vypočítává M. Marel.

- Aclidinium omezuje i četnost exacerbací – ve studii ATTAIN došlo k jejich poklesu, ať už to bylo hodnoceno podle kritérií využívání prostředků na zdravotní péči (–33 %), nebo podle kritérií nástroje EXACT (–29 %), což je čtrnáctibodový dotazník zaměřený na symptomy. V téže studii došlo k redukci potřeby úlevových léčiv (o 34 %) i zlepšení zdravotního stavu nemocných (změna celkového skóre SGRQ oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem o –4,6 jednotky u 400μg dávky; p < 0,0001).

- Aclidinium má také velmi příznivý bezpečnostní profil. Je metabolizováno především hydrolýzou a významně méně játry, proto je jeho hepatotoxicita snížená; na zvířatech byla prokázána nízká kardiotoxicita (i při dávkách vyšších než terapeutických). Přípravek se málo vylučuje ledvinami, proto nevyžaduje úpravu dávky pro pacienty se zhoršenou funkcí ledvin.

Zdroj: Medical Tribune