ACCORD boří mýtus „čím níže, tím lépe“

ACCORD boří mýtus „čím níže, tím lépe“

Studie ACCORD sleduje celkem 10 251 pacientů s diabetem 2. typu se zvlášť vysokým rizikem infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Při předběžném vyhodnocování získaných dat se ukázalo, že studovaná léčebná strategie s intenzivní redukcí glykémie pod současnou doporučovanou hodnotu vedla ke zvýšení rizika úmrtí ve srovnání s méně intenzivní standardní terapií. Proto byla tato strategie intenzivního snížení glykémie ukončena 18 měsíců před plánovaným termínem a příslušná skupina pacientů je nyní léčena méně intenzivními standardními postupy.

Ve skupině intenzivní terapie (celkem 5 128 pacientů) zemřelo 257 osob, zatímco ve skupině se standardní terapií to bylo pouze 203 pacientů (celkem 5 123 účastníků). Tento rozdíl 54 exitů představuje tři úmrtí na 1 000 účastníků každý rok v průběhu čtyřleté léčby. Mortalitní data v obou skupinách přitom byla nižší než data získaná z obdobných skupin v jiných studiích.

„I když jsme zastavili tuto část studie, budeme pokračovat v péči o tyto pacienty, kteří nyní přešli na méně intenzivní standardní terapii. A nadále budeme monitorovat zdravotní stav všech účastníků studie a analyzovat skryté příčiny tohoto nově zjištěného poznatku,“ uvedla Elizabeth G. Nabelová, ředitelka NHLBI. Investigátoři se zaměřují na efekty terapie z aspektu krevního tlaku a krevních lipidů. Studie bude ukončena podle původního plánu v červnu 2009.

Měla se prokázat výchozí hypotéza

Studie ACCORD byla plánována s cílem určit, zda intenzivní redukce glykémie sníží riziko kardiovaskulárních příhod, zejména infarktu myokardu, iktu nebo exitu pro kardiovaskulární onemocnění specificky u osob s diabetem 2. typu, u nichž je toto riziko zvýšeno. Předchozí studie totiž naznačovaly, že redukce glykémie na úroveň typickou pro nediabetiky může znamenat snížení výskytu kardiovaskulárních chorob u diabetiků. Tuto hypotézu ovšem bylo nutné ověřit. Klinická studie byla prováděna na 77 místech v USA i v Kanadě a zahrnovala dospělé pacienty ve věku od 40 do 82 let, kteří trpěli diabetem 2. typu v průměru již deset let.

Cílovou hodnotou krevní glukózy měřené prostřednictvím hemoglobinu A1C byla ve skupině s intenzivní terapií hodnota 6 % a nižší. Ta je obdobná hodnotě koncentrace glukózy u osob bez přítomnosti diabetu. Větev se standardní terapií dosahovala cílových hodnot obdobných výsledným průměrným hodnotám přítomným u pacientů léčených v USA standardními postupy, tedy hodnot od 7 do 7,9 procenta.

V rameni s intenzivní terapií polovina účastníků dosáhla hodnot nižších než 6,4 % a polovina účastníků v rameni se standardní terapií dosáhla hodnot nižších než 7,5 procenta. Průměrné hodnoty glykémie byly v obou skupinách nižší než v době zahájení studie.

Za vyšší mortalitu nebyl zodpovědný rosiglitazon

Podrobné analýzy výzkumníků ACCORD neprokázaly specifické příčiny zvýšeného výskytu úmrtí ve skupině s intenzivní terapií. Zároveň také k dnešnímu datu neprokázaly, že by za tento jev byla zodpovědná konkrétní medikace či kombinace léků. Pacienti byli léčeni antidiabetiky schválenými Úřadem pro kontrolu potravin a léků (Food and Drug Administration). V obou sledovaných terapeutických skupinách byla aplikována antidiabetika všech hlavních tříd: metformin, thiazolidindiony (včetně rosiglitazonu), inzulin, sulfonylurea, exanatid a acarbosa.

„Vzhledem k nedávným informacím o vyšším kardiovaskulárním riziku léčby rosiglitazonem jsme specificky analyzovali možnost ovlivnění zvýšené mortality právě touto medikací. Avšak tato korelace se neprokázala,“ uvedl William T. Friedewald z řídícího výboru ACCORD, jenž je profesorem lékařství a veřejného zdraví na Columbia University.

Guidelines zatím nedoznají zásadních změn

„Poznatky ze studie ACCORD jsou důležité, avšak zatím nezmění terapeutické postupy pro pacienty s diabetem 2. typu. Jen málo pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem jako jsou ti, kteří byli sledováni ve studii ACCORD, je léčeno s redukcí glykémie na tak nízkou úroveň, jaká byla testována ve studii,“ uvedla Judith Fradkinová, ředitelka Division of Diabetes, Endocrinology and Metabolic Diseases v National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK).

Oficiální guidelines pro diabetes přijatá americkou diabetologickou asociací (American Diabetes Association - ADA) doporučují pro pacienty s diabetem 2. typu cílovou hodnotu hemoglobinu A1C nižší než 7 procent. Tato doporučení jsou založena na důkazech, že kontrola glykémie na této úrovni redukuje mikrovaskulární komplikace podmíněné přítomností diabetu, včetně onemocnění očí, ledvin a nervového systému. Guidelines také připomínají nutnost individualizace terapie. Například u pacientů, u kterých dochází často k hypoglykémii nebo tato hypoglykémie je závažného stupně, by měly být zvažovány méně přísné cílové hodnoty hemoglobinu A1C. Nové poznatky ze studie ACCORD by měly být zohledněny v oficiálních doporučeních ADA v rámci individualizace terapie.

Šok pro význačné diabetology

Předběžné výsledky řadu významných odborníků doslova šokovaly. „Je překvapením, že zdaleka ne vždy musí platit „čím níže, tím lépe“. Mysleli byste si, že snížení glykémie by mělo přinést lepší terapeutické výsledky, ale je tomu přesně naopak,“ prohlásil Douglas Weaver z Heart and Vascular Institute v Henry Ford Hospital. O překvapení hovořil i James Dove, president American College of Cardiology: „Padesát let jsme mluvili o tom, že je třeba snížit glykémii na ještě nižší hodnoty. Tuto tezi uváděla veškerá literatura. Teď se zdá, že vše je jinak.“ Hluboké zklamání prožívá Richard Kahn, vedoucí oddělení pro vědu a medicínu v American Diabetes Association. „To přináší nové dilema pro pacienty a jejich lékaře. Jak intenzivní by tedy terapie měla být? Nyní to prostě nevíme,“ poznamenal Kahn.

Ukazuje se tedy, že dlouho tradovaný názor o tom, že v terapii diabetu 2. typu za použití existujících léků a metod platí „čím níže, tím lépe“, nebyl ve velké míře ničím jiným než mýtem. Dosud totiž neexistoval skutečně věrohodný důkaz toho, že intenzivní terapie diabetu s cílem výrazně snížit glykémii přináší takové klinické benefity, jež převáží nad negativními následky.

„Nevhodné“ závěry dřívějších studií byly zavrženy

I když v minulosti bylo provedeno mnoho studií zabývajících se terapií diabetu 2. typu, téměř všechny hodnotily pouze sekundární či zástupné cíle a aspekty. Žádná z těchto studií nesledovala rozvoj a vývoj komplikací diabetu, jež ovlivňují přežití a fyzický i psychický zdravotní stav pacientů.

Do současné doby byly provedeny pouze dvě velké prospektivní kontrolované studie zaměřené na klinické aspekty terapie diabetu. Autoři první z nich, hodnotící intenzivní a méně intenzivní terapii diabetu a nazvané University Group Diabetes Program Study, přednesli své závěry v roce 1970. Přitom uvedli, že léčba hlavní třídou perorálních antidiabetik té doby, sulfonylureou, zřejmě zvyšuje mortalitu. To vyvolalo obrovskou kampaň se záměrem tyto výsledky dezinterpretovat, až byly nakonec odmítnuty v lepším případě jako kontroverzní, v horším jako nedůvěryhodné a neseriózní.

Druhá studie publikovaná v roce 1998 poukázala naopak na benefity plynoucí z intenzivní terapie diabetu. Tato léčba snížila výskyt mikrovaskulárních komplikací diabetu, a tedy počet výkonů laserové léčby retinálních onemocnění, retinálních změn zaznamenaných při vyšetření a počet případů zvýšené exkrece albuminu v moči. Avšak intenzivní terapie ani v rámci této studie neznamenala pokles rizika klinických následků souvisejících s mikrovaskulárními chorobami, tedy například ztráty vizuální ostrosti, slepoty nebo renální insuficience. Nesnížila také výskyt makrovaskulárních komplikací, například infarktu myokardu, srdečního selhání, iktu, amputace končetin, a mortalitu.

Naopak pacienti podrobení intenzivní terapii se trvale nacházeli v riziku hypoglykémie. Přitom riziko závažné hypoglykémie u pacientů s perorální léčbou činilo 0,6 %, u pacientů s inzulinovou léčbou 2,3 procenta.

A tak jediným zřetelným důkazem výhodnosti intenzivní terapie diabetu, jež reálně ve svém důsledku znamenala riziko závažné hypoglykémie rezultující ve stavy zmatenosti a vedoucí k úrazům při pádech a k nehodám s následkem smrti, byla redukce počtu laserových zákroků při retinálních onemocněních. Přesto byla tato studie interpretována jako „přesvědčivý důkaz, že důrazná kontrola krevní glukózy je důležitým cílem léčby diabetu 2. typu“ a že „intenzivní terapie diabetu 2. typu přináší benefity“.

Za tlakem na intenzifikaci terapie stojí zřejmě finanční zájmy

James McCormack, profesor farmaceutických věd na University of British Columbia, a Trisha Greenhalghová, profesorka klinických věd na University College London, míní, že existují psychologické důvody, proč jsme onomu mýtu věřili. Tato premisa je podle nich bohužel podporována i finančními stimuly. Mnoho lidí si vydělává velké peníze prostřednictvím intenzivní terapie diabetu. Farmaceutičtí výrobci prodají více medikamentů, výrobci zdravotnického materiálu prodají více diabetických testů a lékaři jsou placeni za více úkonů. Tyto společnosti také navozují situace konfliktu zájmu, jež mohou ovlivňovat myšlení a jednání lékařů, akademiků a manažerů zdravotnických organizací. Tyto společnosti platí jak lékaře a akademiky, tak i konzultanty, poradce, mluvčí atd. Štědře finančně přispívají různým odborným společnostem a neziskovým sdružením, která jsou schopna ovlivnit charakter péče o diabetiky. Například American College of Cardiology a American Diabetes Association obdržely významné finanční částky od farmaceutických firem, jež vyrábějí antidiabetika a další související produkty (ADA ve své výroční zprávě z roku 2006 přiznává 1 milion dolarů od farmaceutických firem). Proto by závěry studie ACCORD měly vyvolat důkladné prověření a přehodnocení toho, co dosud o terapii diabetu skutečně víme.

Zdroj: