ACC (nikoli) ve stínu Obamovy reformy

Přesně v době, kdy v USA končila registrace účastníků prvního roku pojištění podle Obamova „Patient Protection and Affordable Care Act“ (Obamacare), přivítalo hlavní město USA Washington, D.C., ve dnech 29.–31. března i 63. výroční zasedání American College of Cardiology (ACC). Více než 20 000 účastníků ze 109 zemí celého světa, 300 vystavujících firem a bohatý třídenní program přednášek, posterových prezentací, sympozií a prezentací výsledků velkých klinických studií – tak lze charakterizovat toto významné zasedání. Následující řádky, shrnující alespoň některé důležité poznatky z kongresu ACC, mohou být jen subjektivní „ochutnávkou“.

Renální denervace v léčbě rezistentní hypertenze – po nadšení zklamání

První výsledky studií s katetrizační renální denervací u nemocných s rezistentní, medikamentózně nekontrolovatelnou hypertenzí byly velmi nadějné z hlediska jak účinnosti, tak bezpečnosti, renální sympatikus byl vzhledem ke své významné roli při kontrole krevního tlaku považován za velmi výhodný potenciální cíl terapeutických intervencí. Nadšení z nové metody se tak promítlo dokonce i do přesvědčení, že kromě léčby hypertenze bude moci sloužit i k terapii dalších chorobných stavů spojených se zvýšenou aktivací sympatiku, jako je diabetes a hyperinzulinémie, srdeční selhání, některé arytmie a chronická renální onemocnění.

Vzhledem k tomu, že studie Symplicity HTN‑1 a HTN‑2, jakož i relativně široká klinická praxe nasvědčovaly tomu, že po renální denervaci dochází u nemocných s rezistentní, medikamentózně nekontrolovanou hypertenzí k bezpečnému poklesu hodnot krevního tlaku, který byl předtím nezvládnutelný ani multiterapií, byla procedura registrována již ve více než 80 zemích a dodnes bylo v celém světě provedeno na 10 000 výkonů. Na základě toho byl zahájen i celosvětový registr pacientů léčených touto metodou. Observační, prospektivní, multicentrický, neintervenční a nezaslepený registr pacientů s rezistentní hypertenzí, u nichž byla/bude v období od února 2012 do června 2021 provedena renální denervace, by měl zahrnout na 5 000 pacientů s hodnotami krevního tlaku při zařazení 164/89 ± 24/16 mm Hg. Výsledky sledování po 6 měsících zatím ukázaly pokles hodnot systolického tlaku měřeného v ordinaci o 11,9 mm Hg (všichni pacienti), respektive o 19,8 mm Hg (pacienti s výchozím tlakem ≥ 160 mm Hg); odpovídající hodnoty ambulatorně měřeného tlaku zaznamenaly pokles o 7,9 mm Hg (pacienti s sTK ≥ 140 mm Hg), respektive o 9,2 mm Hg (pacienti s sTK ≥ 160 mm Hg).

Prováděné studie včetně uvedeného registru byly ovšem většinou nezaslepené, a tak nyní přišla studená sprcha – výsledky studie Symplicity HTN‑3 (ve Washingtonu je přednesli D. L. Bhatt a G. Bakris) totiž předchozí naděje nepotvrdily. Tato studie hodnotila bezpečnost a účinnost metody u nemocných se systolickým tlakem ≥ 160 mm Hg navzdory farmakoterapii plně tolerovanými dávkami tří či více antihypertenziv různých tříd, a to při velmi dobré compliance pacientů s léčbou. Byla to studie prospektivní, randomizovaná, multicentrická a kontrolovaná neúčinnou léčbou, do níž bylo zařazeno 535 pacientů. Ti byli randomizovaně rozděleni do dvou skupin: u jedné byla k základní antihypertenzní léčbě provedena renální denervace, zatímco druhá sloužila (rovněž při pokračování základní antihypertenzní léčby) jako „fingovaně“ kontrolní (léčba neúčinnou – sham – procedurou).

Primární hodnotící ukazatele byly:

1. a) incidence závažných nežádoucích příhod během jednoho měsíce po výkonu,

    b) výskyt stenózy renální arterie během prvních šesti měsíců po randomizaci;

2. změna hodnoty systolického krevního tlaku oproti výchozí hodnotě za šest měsíců po randomizaci.

A závěr? Renální denervace sice i v této studii prokázala velmi dobrý bezpečnostní profil, statisticky významný pokles systolického krevního tlaku však po jejím provedení u pacientů s medikamentózně nekontrolovanou hypertenzí zaznamenán nebyl (pokles činil pouze 14,1 vs. 11,7 mm Hg), a to navzdory velmi dobré adherenci k antihypertenzní léčbě. Zdá se tedy, že i renální denervace prodělává typickou křivku charakteristickou pro většinu nově zaváděných metod – po prvotním nadšení přichází zklamání, které bude nejspíše následováno reálným zhodnocením skutečného významu postupu.

Inhibice Lp‑PLA₂ darapladibem nepřináší další léčebný efekt

Zvýšené plazmatické koncentrace Lp‑PLA₂ (s lipoproteinem asociované fosfolipázy A₂) jsou spojovány se zvýšeným rizikem ischemické choroby srdeční a cévních mozkových příhod, a proto se od inhibice tohoto proaterogenního enzymu – pokud by doplnila standardní léčbu, včetně hypolipidemické a protidestičkové – očekával další klinický prospěch. Tuto možnost si vytkla za cíl posoudit – a to u nemocných s chronickou ICHS – randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie STABILITY. Jak ve svém sdělení na konferenci ACC uvedl H. D. White, bylo do ní zařazeno 15 828 pacientů, kteří byli randomizovaně rozděleni do dvou skupin – první byl ke standardní terapii přidán inhibitor Lp‑PLA₂ darapladib (160 mg jednou denně), pacienti kontrolní skupiny užívali placebo. Účastníci byli sledováni při návštěvách lékaře v prvním, třetím a pak každém šestém měsíci, medián sledování činil 3,7 roku. Primárním hodnotícím ukazatelem studie byl výskyt jakékoli nežádoucí závažné kardiovaskulární příhody (úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální cévní mozková příhoda). Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody byly zaznamenány ve skupině léčené darapladibem u 769 ze 7 924 pacientů (9,7 %), zatímco v placebové skupině postihly 819 ze 7 904 nemocných (10,4 %). Přidání inhibitoru Lp‑PLA2 darapladibu ke standardní léčbě nemocných s chronickou ICHS tak nepřineslo žádný statisticky významný léčebný efekt (RR = 0,94; 95% CI 0,85–1,03; p = 0,199).

Dlouhodobé přežívání pacientů se středně těžkým srdečním selháním s CRT lepší než s ICD

Zodpovědět otázku, jaká je dlouhodobá mortalita a morbidita při užití běžných implantabilních defibrilátorů (ICD) a při kombinaci defibrilace a automatické srdeční resynchronizační terapie (CRT), si vytkla studie MADIT‑CRT, a to především u pacientů s blokádou levého Tawarova raménka a středně těžkým srdečním selháním (sníženou ejekční frakcí levé srdeční komory). Pacienti z evropského registru, kteří participovali na MADIT‑ ‑CRT, byli rozděleni do skupiny s užitím pouze implantabilních defibrilátorů a do skupiny, u níž byla užita kombinace defibrilace a automatické srdeční resynchronizační terapie. I. Goldenberg na kongresu ACC prezentoval výsledky, dle nichž při aplikaci CRT‑D došlo během sedmiletého sledování (medián 2,4 roku) ve srovnání s užitím pouze implantabilních defibrilátorů (ICD) k významnému poklesu rizika úmrtí ze všech příčin o 37 % (18 vs. 29 %) a rizika nefatálního srdečního selhání nebo úmrtí o 55 %.

Problémem zůstává, že toto zlepšení platí výhradně pro uvedenou skupinu pacientů s blokádou levého Tawarova raménka a sníženou ejekční frakcí levé komory; u ostatních navíc nejen nedošlo ke zlepšení, ale lze dokonce předpokládat opačný efekt.

Metformin u pacientů po primární PCI pro akutní IM nezlepšuje funkci levé komory

U pacientů s diabetem, kteří byli postiženi infarktem myokardu, bylo zjištěno zlepšení funkce levé srdeční komory, pokud jim byl v časném období po reperfuzi podáván metformin. Vztah mezi léčbou metforminem a lépe zachovanou funkcí levé komory byl zjištěn rovněž v experimentech u zvířat. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie GIPS III si proto dala za cíl ověřit, zda podávání metforminu přináší podobný efekt i u nemocných bez diabetu, kteří prodělali infarkt myokardu s elevací segmentu ST (STEMI) a podstoupili perkutánní koronární intervenci. Bylo sledováno celkem 380 pacientů, z nichž první skupina dostávalo metformin (500 mg), druhá placebo, a to v obou případech dvakrát denně po dobu 4 měsíců. Pacienti byli kontrolováni po dvou a sedmi týdnech a po čtyřech měsících, kdy také bylo provedeno laboratorní vyšetření a vyšetření magnetickou rezonancí. Primárním hodnotícím ukazatelem byla ejekční frakce levé srdeční komory za čtyři měsíce po randomizaci. Ukázalo se, že metformin nepřinesl významné zlepšení ejekční frakce (53,1 %; 95% CI 51,6–54,6 % vs. 54,8 %; 95% CI 53,5–56,1 %) a že tedy jeho podávání v těchto případech nemá odůvodnění.

Klonidin ani ASA nebrání závažným cévním příhodám po nekardiální chirurgii

Velké nekardiální chirurgické výkony jsou často provázeny kardiovaskulárními komplikacemi, jako je nefatální infarkt myokardu nebo dokonce úmrtí v důsledku aktivace sympatiku, nefatální srdeční zástava či nefatální cévní mozková příhoda. Studie POISE 2 si vytkla za cíl ověřit, zda by těmto komplikacím bylo možno předcházet podáváním klonidinu (0,2 mg) a/nebo kyseliny acetylsalicylové (ASA).

Klonidin je centrálně působící α2‑mimetikum užívané v léčbě hypertenze. Působí v CNS, kde selektivně stimuluje receptory v neuronech monitorujících koncentraci katecholaminů; ty jsou zapojeny ve zpětnovazebném regulačním okruhu, proto jejich stimulace vede k snížení celkového tonu sympatiku. ASA, která patří mezi aromatické hydroxykyseliny, inhibuje enzym cyklooxygenázu (COX), čímž blokuje cyklizační cestu přeměny kyseliny arachidonové a brání tak tvorbě eikosanoidů.

Kongres ACC (nikoli) ve stínu Obamovy zdravotnické reformy

Působí jako analgetikum, antipyretikum, antiflogistikum a antitrombotikum (má protidestičkové účinky). Tato randomizovaná, kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie s 2 × 2 faktoriálním uspořádáním rozdělila pacienty do čtyř skupin: ASA + klonidin; ASA + klonidinové placebo; klonidin + ASA placebo; ASA placebo + klonidinové placebo. Hodnotícím ukazatelem byl kompozit úmrtí a potvrzených infarktů myokardu do 30 dnů po nekardiálním chirurgickém výkonu.

Z výsledků vyplynulo, že podávání klonidinu tento kompozitní ukazatel neovlivnilo (riziko se dokonce mírně zvýšilo: 1,08; 95% CI 0,93–1,26), přičemž se navíc zvýšilo riziko hypotenze (v klonidinovém rameni byla klinicky významná hypotenze zaznamenána u 48 % pacientů, v placebové větvi pouze u 37 %).

Podobně nepřineslo zlepšení uvedeného kompozitního ukazatele ani podávání ASA v předoperačním období a během časné pooperační fáze, přičemž se zvýšilo riziko závažných krvácivých epizod během prvního pooperačního týdne. Po tomto zklamání tedy hledání účinného prostředku ke snížení výskytu kardiovaskulárních komplikací po nekardiálních výkonech nadále pokračuje.

Inhibitory PCSK9 novou nadějí léčby zvýšeného LDL cholesterolu

Snad největší nadšení vzbuzovala i ve Washingtonu nová třída léků schopných významně snižovat koncentrace LDL cholesterolu – jde o monoklonální protilátky známé jako inhibitory PCSK9. Proprotein konvertáza subtilisin kexin‑9 (PCSK9) je nově objevená proteáza, která se účastní intracelulární a extracelulární regulace exprese LDL receptorů. Je přítomna v řadě tkání (predominantně v játrech, ale i ve střevě, ledvinách či nervovém systému) a má významnou úlohu v metabolismu cholesterolu. Je regulována obsahem cholesterolu ve stravě a v buňkách a její mutace představují třetí formu autozomálně dominantní hypercholesterolémie. Proteáza PCSK9 zásadně ovlivňuje koncentraci receptorů pro LDL cholesterol; předpokládá se, že její hlavní funkcí je degradace těchto receptorů. Inhibice PCSK9 proto může navodit zvýšení této koncentrace, podpořit vychytávání LDL v játrech a snížit plazmatické koncentrace LDL cholesterolu. Léčba inhibitory PCSK9 přitom působí synergicky s léčbou statiny.

Dosud publikované výsledky klinických studií fáze II prokázaly nejen dobrou snášenlivost těchto léků, ale především jejich velmi dobrou účinnost, není proto divu, že i ve Washingtonu jim bylo věnováno hned několik zasedání a patřila jim velká pozornost. Hovořilo se o evolocumabu (Amgen), bococizumabu (Pfizer) a alirocumabu (Regeneron Pharmaceuticals).

Hodnocením evolocumabu se zabývají studie DESCARTES, FOURIER, GAUSS‑2 a LAPLACE‑2, bezpečnost a účinnost bococizumabu hodnotí studie SPIRE‑1 a SPIRE‑2, probíhá rovněž několik studií s alirocumabem – teprve tyto studie mají přinést definitivní zhodnocení přínosu této nové lékové skupiny. Předběžné výsledky některých z těchto studií prezentované ve Washingtonu jsou zatím velmi povzbuzující (např. evolocumab vedl ve studii DESCARTES během 52 týdnů k poklesu LDL cholesterolu o 57 %, o 49 % při podávání spolu s atorvastatinem a ezetimibem a dokonce o 62 % při podávání pouze s nízkými dávkami atorvastatinu). Podobně ve studiích LAPLACE‑2 a GAUSS‑2 byl zjištěn pokles o 55–76 %, resp. o 53–56 %.

Všeobecné nadšení z dosavadních krátkodobých výsledků tlumí jen obavy z jejich přeceňování – jak uvedli např. P. Libby či P. Shah, „ďábel se skrývá v detailech“, proto je nutno vyčkat na výsledky dlouhodobějšího hodnocení u velkých počtů různých skupin pacientů; ty ukáží, zda výrazný pokles koncentrací LDL cholesterolu nepřinese i některé průvodní negativní jevy, a také to, jaký bude jejich dopad na výskyt kardiovaskulárních onemocnění.

Zdroj: Medical Tribune