Studie FOURIER – další posun, když statiny nestačí

Právě těmto pacientům je nyní možné nabídnout moderní léčbu inhibitory proprotein konvertázy subtilizin‑kexin typu 9 (PCSK9). Březnovým kongresem American College of Cardiology (ACC) ve Washingtonu DC široce rezonovaly výsledky studie FOURIER, která hodnotila účinnost a bezpečnost evolocumabu. „Evolocumab je plně lidská monoklonální protilátka, která inhibuje PCSK9 a nepřímo tak velmi významně snižuje koncentraci LDL‑C v plazmě. To se zcela zásadně promítá také do prognózy nemocných, kterým mimo jiné velmi významně klesá riziko akutního infarktu myokardu,“ komentoval hlavní autor studie Marc S. Sabatine, MD, FACC, z Brigham and Women’s Hospital v Bostonu, USA.

Clearance LDL‑C z krevního řečiště se odehrává v játrech. LDL‑C se naváže na LDL receptor (LDLR) a celý komplex je internalizován do jaterní buňky, kde je molekula LDL‑C rozložena. LDLR se potom vrací na její povrch k dalšímu využití. Počet LDLR je negativně regulován právě PCSK9. Tento protein se totiž připojí na nevazebné místo LDLR. Celý proces potom probíhá shodně až do chvíle, kdy se komplex LDL‑C‑LDLR‑PCSK9 dostane do endosomu hepatocytu. Označený receptor se neodpojí a nevrátí zpět, ale projde degradací a jeho celková hustota na povrchu buňky klesá. Regulace PCSK9 je přitom velmi dynamická. Protein je tvořen jak játry, tak ledvinami nebo střevem. Jeho koncentrace in vivo stoupá v případě nedostatku cholesterolu nebo například při používání léčiv, včetně cholestyraminu nebo statinů. Koncentrace PCSK9 naopak klesá při zvýšené nabídce cholesterolu. Evolocumab inaktivuje volný PCSK9 v plazmě a nepřímo tak zvyšuje vychytávání a následné rozložení LDL‑C cholesterolu v játrech. Indikován je v tuto chvíli pro nemocné s primární hypercholesterolémií (non‑familiární a heterozygotní familiární, heFH) a smíšenou dyslipidémií, kteří nebyli schopni dosáhnout cílové koncentrace LDL‑C při maximální tolerované dávce statinu, nebo pro ty, u kterých je statinová terapie toxická či kontraindikovaná.

Vývoj moderních molekul redukujících koncentraci LDL‑C se opřel především o souvislost mezi přítomností genetických polymorfismů ovlivňujících množství LDL‑C v krvi a incidencí kardiovaskulárních příhod. Tato korelace je například podle metaanalýzy z roku 2014, uveřejněné v časopise Journal of the American College of Cardiology, velmi silná a vyplývá z ní, že se stoupající koncentrací LDL‑C stoupá kardiovaskulární riziko lineárně. Ani extrémně nízké hodnoty LDL‑C přitom nepředstavovaly pro pacienty zátěž a nebyly spojeny se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod nebo neurokognitivních komplikací.

Studie, která si dala laťku vysoko

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie FOURIER zahrnula celkem 27 564 vysoce rizikových nemocných s již přítomným aterosklerotickým kardiovaskulárním poškozením a koncentrací LDL‑C přes 1,8 mmol/l (respektive non‑HDL cholesterolu přes 2,6 mmol/l), přetrvávající i přes zavedenou léčbu statiny. Zařazeni přitom byli pouze pacienti, kteří již v minulosti prodělali infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu (CMP) nebo trpěli na symptomatické periferní onemocnění tepen. Ti dostávali buď 140 mg evolocumabu každé dva týdny, 420 mg evolocumabu měsíčně, nebo placebo. Primárním sledovaným parametrem byl kompozit kardiovaskulární mortality, infarktu myokardu, ischemické CMP, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo koronární revaskularizace. Klíčovým sekundárním sledovaným parametrem byl potom kompozit kardiovaskulární mortality, infarktu myokardu a CMP. Medián sledovaného období zařazených pacientů dosáhl 2,2 roku. Pacienti ze studie FOURIER pocházeli z celkem 49 zemí na šesti kontinentech. Na studii spolupracovalo celkem 1 242 center. Průměrný věk pacientů při zařazení byl 63 let, 75 procent tvořili muži. Celkem 81 procent nemocných ze studie za sebou mělo infarkt myokardu, 19 procent CMP a 13 procent prodělalo symptomatické onemocnění periferních tepen, od poslední inkluzní kardiovaskulární příhody uběhly do zařazení v průměru tři roky. Vesměs přitom šlo o polymorbidní nemocné – 80 procent pacientů ze studie FOURIER trpělo současně hypertenzí, 37 procent mělo diabetes a 28 procent nemocných kouřilo. „Jednalo se tak o skutečně vysoce rizikovou populaci, ve které 69 procent nemocných užívalo vysoce účinné statiny, zbytek potom statiny středně potentní. Ezetimib užívalo pět procent pacientů. Jejich hodnoty LDL‑C spadaly do rozmezí 2,06–2,81 mmol/l, průměrná koncentrace jejich HDL‑C potom byla 1,13 mmol/l a koncentrace triglyceridů 1,5 mmol/l,“ popsal některé parametry tohoto souboru dr. Sabatine.

Po 48 týdnech podávání evolocumabu poklesla koncentrace LDL‑C o 59 procent více oproti placebu, z průměrné hodnoty 2,4 mmol/l se snížila na 0,78 mmol/l. Incidence příhod primárního sledovaného parametru byla ve skupině, která dostávala evolocumab, signifikantně nižší než ve skupině, která užívala placebo (14,6 vs. 12,6 %, relativní redukce rizika o 15 procent), podobná byla situace také u klíčového parametru sekundárního (9,9 vs. 7,9 %, relativní redukce rizika o 20 procent). Tento efekt se nemusí jevit jako výrazný, když se ale vezme v úvahu populační zátěž vysoké hodnoty LDL‑C, jedná se o skutečně zajímavou redukci celkového rizika. Navíc si je třeba uvědomit, že poruchy lipidogramu představují chronickou patologii, jejíž projevy se objevují s odstupem celé řady let až desetiletí. Mnohem podstatnější než absolutní čísla tak je celkový trend separace křivek, u kterého je možné očekávat, že se bude s délkou léčby prohlubovat. To koneckonců dokládá také analýza incidence fatálního nebo nefatálního infarktu myokardu a CMP, ve které evolocumab přinesl oproti placebu během dvanácti měsíců 19% relativní redukci rizika, po 36 měsících ale byla relativní redukce rizika již o 33 procent. Efekt evolocumabu byl navíc konstantní jak v celkové populaci studie, tak v rámci jednotlivých podskupin, včetně pacientů v nejnižším kvartilu výchozí hodnoty LDL‑C.

Z hlediska bezpečnosti nebyl mezi oběma skupinami rozdíl ve smyslu incidence nežádoucích příhod s výjimkou reakcí v místě vpichu. Evolocumab tak nebyl ve studii FOURIER spojen se zvýšeným rizikem neurokognitivního poškození nebo nově vzniklého diabetu. „Klíčový byl rovněž fakt, že u žádného pacienta, který užíval evolocumab, se nevyvinuly vazné nebo neutralizující protilátky proti účinné látce,“ dodal dr. Sabatine.

Neurokognitivní funkce se při terapii PCSK9 nehorší

Na letošním kongresu ACC byla nově prezentována rovněž data z dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze III. EBBINGHAUS, která sledovala efekt evolocumabu na neurokognitivní funkce u části pacientů z populace studie FOURIER. Obavy z negativního efektu statinů na kognici pramení ze signálů z několika observačních studií, ve velkých randomizovaných pracích se však nepotvrdily. Dosud nebyl přesně ve velké randomizované studii popsán ani důsledek velmi nízké koncentrace LDL‑C na výkonnost lidského mozku. Zařazovací kritéria byla shodná s kritérii ze studie FOURIER, nábor pacientů však byl zahájen později a zapojena tak byla jen část nemocných. Náročnější byla vyřazovací kritéria, která zahrnovala již přítomnou demenci, kognitivní poškození nebo jiný signifikantní mentální nebo neurologický deficit ještě v době před zahájením podávání evolocumabu. Kognitivní testování probíhalo za pomocí série testů Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery, prováděné pomocí tabletů. Tím byla zajištěna analýza jak výkonných funkcí, tak pracovní paměti, funkce paměti a psychomotorické rychlosti. Pacienti byli hodnoceni při vstupu do studie, v týdnech 24 a 48 a dále každých 48 týdnů. Primárním sledovaným parametrem byl „spatial working memory strategy index of executive function“ (SWMSI) s tím, že primární hypotéza počítala s tím, že evolocumab bude vůči placebu non‑inferiorní. Zvláštní pozornost byla věnována podskupině nemocných, u kterých se podařilo dosáhnout extrémního snížení koncentrace LDL‑C pod 0,65 mmol/l. „Cholesterol neprochází hematoencefalickou bariérou, a mozek si ho tak musí fyziologicky syntetizovat lokálně. Sérová koncentrace LDL‑C by tak na funkci mozku neměla mít žádný vliv, což se ve studii EBBINGHAUS potvrdilo. Zařazeno do ní bylo celkem 1 974 pacientů a ukázalo se, že mezi těmi, kteří užívali evolocumab, resp. placebo, nebyl žádný rozdíl v žádném sledovaném neurokognitivním parametru, a to ani v případě stratifikace podle dosaženého nadiru LDL‑C,“ sdělil její hlavní autor prof. Robert P. Giugliano, MD, MSc, z Harvard Medical School v Bostonu, USA.

Zdroj: MT