Za prevencí IM na křídlech Pegasových

Do programu prvního dne XXIV. výročního sjezdu České kardiologické společnosti, který se konal v Brně za účasti renomovaných přednášejících, bylo zařazeno i firemní sympozium farmaceutické společnosti AstraZeneca Czech Republic, s. r. o., s názvem PEGASUS – s okřídleným koněm pro lepší zítřky pacientů po IM. Sympozium by si spíš zasloužilo podtitul „Všechno, co jste kdy chtěli vědět o P2Y12 inhibitorech, ale nestačili jste to nastudovat“. Inhibitory P2Y12 jsou totiž pevnou součástí současných doporučení, přesto je jejich použití v klinické praxi malé a léčba pacientů s AKS vykazuje v porovnání s guidelines nedostatky. Ambicí sympozia bylo přednesenými důkazy, které se opíraly také o výsledky studie PEGASUS, co nejvíce podpořit paradigma léčby pacientů s akutním koronárním syndromem.

Současné guidelines v léčbě AKS se zaměřením na ticagrelor

V úvodní přednášce se prof. MUDr. Petr Widimský, DrSc., z III. interní‑kardiologické kliniky 3. lékařské fakulty UK a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady v Praze soustředil na používání inhibitorů P2Y12 v antiagregační léčbě, jak je shrnuje Doporučení ESC 2015 pro léčbu pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) bez elevací úseku ST, připravené Českou kardiologickou společností. Hlavním příznakem pacientů s podezřením na AKS je bolest na hrudi. Na základě elektrokardiogramu (EKG) je můžeme rozdělit na dvě skupiny: nemocné s akutní bolestí na hrudi a perzistujícími elevacemi úseku ST (STE‑AKS) a pacienty s akutní bolestí na hrudi bez perzistujících elevací (non‑STE AKS). Spektrum pacientů non‑STE AKS je velmi široké a zahrnuje jedince asymptomatické až se srdeční zástavou, jejichž potíže mohou být způsobeny nekrózou kardiomyocytů (při IM) nebo ischémií myokardu bez ztráty buněk (nestabilní angina pectoris). Důležitou součástí farmakoterapie non‑ ‑STE AKS je antiagregační léčba, k níž se kromě kyseliny acetylsalicylové užívají inhibitory P2Y12 clopidogrel, prasugrel a ticagrelor. Mechanismus jejich účinku je založen na blokádě trombocytárních receptorů pro adenosin difosfát (ADP) typu P2Y12. Ticagrelor, první představitel nové generace non‑tienopyridinových reverzibilních inhibitorů ADP receptorů P2Y1, inhibuje také zpětné vychytávání adenosinu. Jeho plazmatický poločas dosahuje 6 až 12 hodin a jeho reverzibilní účinek trvá jen po dobu, kdy cirkuluje v plazmě. Ticagrelor zvyšuje hladiny léků metabolizovaných přes CYP3A (např. simvastatinu), zatímco středně silné inhibitory CYP3A (např. diltiazem) mohou zpomalit odeznění účinku. V klinických studiích snížil ticagrelor celkovou mortalitu a morbiditu na IM nebo CMP, zatímco riziko krvácení se zvýšilo, a jeho přínos nezávisel na provedení revaskularizace. „Je nadále sporné, jak léčbu inhibitory P2Y12 správně načasovat, zda je začít podávat před selektivní koronarografií (SKG), nebo po ní. U non‑STE AKS nebyl pozorován přínos předléčení prasugrelem před SKG. Je třeba vzít v úvahu, že předčasné vysazení antiagregační léčby zvyšuje riziko recidivy KV příhod,“ upozornil profesor Widimský. Přerušení léčby P2Y12 inhibitory před elektivní nekardiální operací se provádí u ticagreloru nebo clopidogrelu pět dnů před operací, u prasugrelu sedm dnů před operací. U operace s extrémním rizikem krvácení je vhodné vysazení na delší dobu. Duální protidestičková léčba (DAPT) po non‑STE AKS se bez ohledu na revaskularizační strategii a typ stentu podává standardně jeden rok. Délku terapie lze individualizovat podle rizika. Při výrazně převažujícím riziku krvácení nad ischémií je možné léčbu zkrátit na tři až šest měsíců, v opačném případě lze léčbu prodloužit až na třicet měsíců. Nemocným s DAPT a vyšším než průměrným rizikem GIT krvácení je doporučeno současné podávání inhibitorů protonové pumpy. Ukončení léčby P2Y12 inhibitory před non‑ ‑emergentní nekardiální operací nebo při vzniku krvácivé komplikace se provádí za jeden měsíc po implantaci BMS a za tři měsíce po implantaci moderních DES. Doporučení se také detailně zabývají antiagregační léčbou po perkutánní koronární intervenci (PCI) při současné indikaci dlouhodobé perorální antikoagulace, kterou má přibližně šest až osm procent pacientů podstupujících PCI. Antikoagulační terapii u AKS je třeba znovu posoudit a podávat ji dále pouze při jednoznačné indikaci. Trojkombinaci (antikoagulans se dvěma antiagregancii) je z důvodu rizika krvácení nutné podávat co nejkratší dobu. Prasugrel ani ticagrelor jakožto účinnější antiagregancia by neměly být součástí trojkombinační léčby. Ochrana žaludku inhibitory protonové pumpy (PPI) je u trojkombinace samozřejmostí. Při výskytu krvácivých příhod u prasugrelu a clopidogrelu může být funkce destiček obnovena po transfuzi trombocytů za čtyři až šest hodin po posledním podání léku. U ticagreloru trvá obnova funkce trombocytů více než 24 hodin i po podávání transfuze trombocytů, protože se na ně lék obsažený v plazmě váže. „Z doporučení pro diagnózu a farmakoterapii non‑ ‑STE AKS lze zdůraznit použití rychlého protokolu s využitím vyšetření srdečních troponinů a echokardiografie k vyloučení nebo potvrzení AKS. V terapii pak užívání ticagreloru nebo prasugrelu v trvání jednoho roku, případně clopidogrelu u nemocných užívajících perorální antikoagulancia. Dále podávání prasugrelu až po selektivní koronarografii (SKG), ticagrelor a clopidogrel je možné podávat i před SKG. Pacienti by měli dostávat od začátku hospitalizace vysoké dávky statinů. Při invazivním postupu se při vysokém riziku provádí SKG do 120 minut od stanovení diagnózy, při středním riziku do 24 hodin. Při invazivním postupu se preferuje radiální přístup. Revaskularizační strategie u pacientů s non‑ ‑STE AKS a nemocí více tepen by měla být prodiskutována v rámci heart teamu,“ řekl profesor Widimský, který se v druhé části svého sdělení věnoval výsledkům z registru CZECH‑3. Tento rozsáhlý registr byl koordinován Kardiocentrem 3. LF UK v Praze a podporován grantem farmaceutické společnosti AstraZeneca. Registr, který sledoval akutně hospitalizované pacienty včetně dat měsíc po propuštění, ukázal nedostatky v léčbě pacientů s non‑STE AKS v porovnání se současnými doporučeními. V terapii převažoval clopidogrel, indikace prasugrelu a ticagreloru byla minimální. Závěrem registru CZECH‑3 je, že incidence prokázaných hospitalizovaných AKS v ČR je 2 250 pacientů na 1 milion obyvatel a rok. Klasifikace AKS na základě pokračující ischémie myokardu v době přijetí (OMI) lépe rozliší nemocné s horší a lepší prognózou než tradiční klasifikace AKS. Úmrtnost nemocných s AKS a OMI je významně nižší, pokud jsou přijati přímo do kardiocentra. U nemocných s AKS bez OMI se úmrtnost mezi kardiocentry a ostatními nemocnicemi neliší. U nemocných s AKS a depresemi ST nebo nově vzniklým raménkovým blokem a/nebo akutním srdečním selháním je doba od EKG do zahájení katetrizace nepřijatelně dlouhá. Naopak časy od začátku potíží do EKG jsou u nemocných s AKS a OMI přijatelně krátké bez ohledu na EKG prezentaci. Antiagregační léčba doporučovaná pacientům při dimisi nerespektuje platná doporučení odborných společností. „Proč tomu tak je?“ zamyslel se profesor Widimský. „Buď léky, které pacienti dostanou při hospitalizaci, odmítnou při dimisi, protože například nechtějí na léky doplácet. Druhým důvodem může být, že nemocní léky nedostanou ani na začátku, protože zdravotnická zařízení omezují náklady na farmakoterapii, nebo lékaři neznají guidelines, případně nejsou přesvědčeni, že moderní P2Y12 inhibitory jsou lepší než clopidogrel.“ Dále přednesl výsledky registru ATHRO II, který probíhal v ambulancích a sledoval pacienty propuštěné z PCI center. „Výsledky kopírovaly výsledky registru CZECH‑3 a opět drtivě vyhrál clopidogrel. Z výsledků vyplynulo, že lékaři nerespektují platné guidelines, protože 47 procent pacientů dostalo obsoletní BMS stenty, clopidogrel užívalo během hospitalizace 65 procent nemocných a při dimisi 77 procent, a co je nejpřekvapivější, z odpovědí v dotazníku registru nepřímo vyplynulo, že 58 procent lékařů nepovažuje clopidogrel za horší lék než ticagrelor nebo prasugrel. Takže nadtěmito závěry můžeme očekávat velkou diskusi,“ uzavřel své sdělení profesor Widimský.

Délka duální antiagregační léčby

Ve své přednášce doc. MUDr. Zuzana Moťovská z III. interní‑kardiologické kliniky 3. lékařské fakulty UK a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady hledala odpověď na otázku, jak dlouho léčit pacienta s AKS duální antiagregační léčbou a proč ji podávat déle než po dobu jednoho roku. „Destičky hrají v patogenezi aterotrombózy zásadní roli. Nasedají na místo obnaženého aterosklerotického plátu nebo implantovaného intrakoronárního stentu. Je proto pochopitelné, že pacienti s AKS nebo stentem jsou indikováni k duální protidestičkové léčbě s ASA a inhibitorem P2Y12. U AKS prokázala tato léčba přínos po dobu dvanácti měsíců, u elektivní PCI při BSM jeden měsíc a při použití DES šest měsíců. Destičky také hrají zásadní roli v iniciaci a progresi aterosklerotické léze, proto mohou být protidestičkové léky přínosné i v primární a sekundární prevenci aterosklerózy. Přínos monoterapie ASA v primární prevenci u rizikových pacientů byl anulován významným navýšením výskytu GIT příhod, ale u pacientů s již diagnostikovanou ICH byl benefit sekundární prevence s ASA vyšší než riziko GIT krvácení. „Zásadní význam v historii léčby KV nemocí má studie CURE. Byla to první studie, která srovnávala monoterapii ASA s DAPT (ASA a clopidogrel) a prokázala, že DAPT je přínosem u pacientů s non‑STE AKS, protože významně snižuje výskyt velkých KV příhod a tento benefit v čase narůstá. Současně nedošlo k významnému navýšení rizika krvácení,“ informovala docentka Moťovská. Výsledky této studie vedly k designu studie CHARISMA srovnávající ASA s placebem vs. DAPT (ASA a clopidogrel). Zatímco populace zařazených nemocných v sekundární prevenci (s dokumentovanou arteriální koronární či cerebrovaskulární nemocí nebo symptomatickou ICHS) nebo vysoce rizikových pacientů jako celek v primární prevenci z duální léčby neprofitovala, u podskupiny pacientů s prokázanou koronární nemocí a ICHDK vedla DAPT k významné redukci velkých KV příhod s největším přínosem pro pacienty po IM. Clopidogrel byl později v léčbě AKS nahrazen novými inhibitory P2Y12 prasugrelem a ticagrelorem. Clopidogrel byl s prasugrelem srovnáván ve studii TRITON a s ticagrelorem ve studii PLATO. Po 31dnech do jednoho až jednoho a půl roku léčby došlo jak u DAPT s prasugrelem a ASA, tak s ticagrelorem a ASA ve srovnání s DAPT s clopidogrelem a ASA k významné redukci velkých KV příhod a tento přínos byl obdobný u obou léků. Do následné studie PEGASUS‑TIMI byli zařazeni pacienti jeden až tři roky po IM a randomizováni k ASA a dvěma dávkám ticagreloru (60 a 90 mg), respektive placebu. Obě dávky ticagreloru prokázaly v průběhu času signifikantně vyšší efekt na redukci velkých KV příhod a nárůst tohoto efektu s časem. Vyšší dávka ticagreloru způsobovala malá a střední krvácení, ale toto krvácení nebylo fatální ani intrakraniální. Další studií sledující dlouhodobé užívání duální antiagregace byla studie DAPT iniciovaná FDA, která observačně sledovala pacienty rok po implantaci intrakoronárního stentu. Pacienti byli randomizováni do ramen s ASA a placebem a thienopyridiny (clopidogrel nebo prasugrel). Po osmnácti měsících došlo k přerušení léčby a pokračovala observační perioda pouze s ASA. Duální kombinace ASA a thienopyridinu vedla dvanáct a více měsíců po implantaci intrakoronárního stentu k významné redukci velkých KV příhod, jejichž počet začal po přechodu na monoterapii ASA narůstat. Subanalýza pacientů studie DAPT prokázala, že z duální protidestičkové léčby profitovali především vysoce rizikoví pacienti s implantací stentu z indikace akutního IM. „Závěrem je možné shrnout, že z dlouhodobé duální antiagregační léčby (ASA a inhibitor P2Y12) profitují zejména pacienti po IM s vysokým rizikem recidivy aterotrombotické příhody a s nízkým rizikem krvácení, a to po co nejdelší dobu, po kterou léčbu tolerují. Otázkou je, jak by dopadly výsledky dlouhodobé monoterapie ticagrelorem, ale na výsledky těchto studií ještě čekáme,“ konstatovala doc. Moťovská. Řešitelé studie DAPT publikovali schéma [JAMA. 2016;315(16):1735], které umožňuje na základě jednoduchých charakteristik u každého pacienta s AKS predikovat, jak bude profitovat z duální léčby a jak bude ohrožen krvácením. „Velkým tématem je stratifikace rizika krvácení. Ischémii i krvácení ovlivňují stejné proměnné. Nejrelevantnějším skóre v poslední době, které si vám dovolím doporučit, je PCI‑NCDR model,“ rozloučila se s posluchači docentka Moťovská.

Význam studie PEGASUS a nová indikace ticagreloru

Posledním přednášejícím sympozia byl profesor MUDr. Jindřich Špinar, CSc., z Interní kardiologické kliniky Fakultní nemocnice Brno. „Protože již bylo hodně řečeno, dovolte mi shrnout, co v dnešní době víme o ticagreloru a co přinesla studie PEGASUS,“ řekl v úvodu. „Chtěl bych zdůraznit, že ticagrelor není totéž co clopidogrel, prasugrel, případně ticlopidin. Zásadní rozdíl spočívá v tom, že ticagrelor je derivát adenosinu a má skutečně reverzní účinek, zatímco clopidogrel nebo prasugrel jsou deriváty tienopyridinu a jejich účinek je ireverzibilní, což ovlivňuje jejich klinické vlastnosti. Studie PLATO jako první sledovala duální inhibici a je potřeba si zapamatovat, že jasně ukázala, že ticagrelor je lepší než clopidogrel. Pokud praxe vypadá jinak, svědčí to buď o neznalosti kardiologie, nebo našich guidelines. Kromě toho, že ticagrelor je účinný, je také bezpečný, protože se ukázalo, že riziko krvácení je nízké.“ Studie PLATO přinesla důkazy, že pacient by měl dvanáct měsíců po IM duálně užívat ASA a ticagrelor. Tato léčba snižuje počet reinfarktů, trombóz stentu, celkovou i KV mortalitu, a to bez zvýšení krvácení. Studie PLATO shromažďovala důkazy pro léčbu prvních dvanáct měsíců po AKS. Studie PEGASUS‑TIMI 54 si vytkla náročnější cíl, když zařadila 21 162 pacientů (870 z České republiky) s anamnézou IM jeden až tři roky po AKS. Pacienti byli randomizováni do tří ramen. Všechna obsahovala ASA 75–150 mg/den a lišila se v přidání ticagreloru: v prvním rameni 2× 90 mg, ve druhém 2× 60 mg a placebo ve třetím rameni. Výsledky ukázaly, že přidání ticagreloru snižuje kombinovaný endpoint KV úmrtí, IM a CMP i jednotlivé primární cíle. Při sledování bezpečnostního cíle byl v obou dávkách ticagreloru zaznamenán větší výskyt malých a středních krvácení, ale smrtelné krvácení se paradoxně nejvíce vyskytovalo v placebové větvi. „Abychom dosáhli velkého krvácení, je třeba léčit 41 pacientů dávkou ticagreloru 2× 90 mg nebo 31 pacientů dávkou 2× 60 mg. Ale pro zabránění KV úmrtí, IM nebo CMP je třeba léčit dávkou 2× 90 mg i 2× 60 mg shodně 42 pacientů. U velkého i středního a malého krvácení bylo dosaženo přibližně stejného poměru, riziko léčby je tedy přibližně 1 : 1. Je ovšem rozdíl, zda má pacient malé nebo střední krvácení, nebo dostane infarkt,“ upozornil profesor Špinar. Ticagrelor v obou dávkách společně s ASA jeden až tři roky po IM signifikantně snižuje primární cíl a efektu dosahuje i v jednotlivých podcílech. Výskyt krvácení je u ticagreloru zvýšený, ale počet smrtelných komplikací malý, menší než u placeba. Krvácení jsou většinou mírná a nejsou důvodem pro přerušení léčby. „Studie PEGASUS společně se studií PLATO potvrzují význam dlouhodobé duální antiagregační léčby u pacientů po IM, kteří jsou nepochybně ve vysokém riziku výskytu další ischemické příhody. Osobně jsem trochu zklamaný, že se podle prezentovaných výsledků z registrů do praxe ještě nedostala, a doufám, že toto sympozium to pomůže změnit,“ myslí si profesor Špinar. Ticagrelor (Brilique) je běžně podáván pacientům s AKS v dávce 2× 90 mg po dobu dvanácti měsíců po jedné iniciální dávce 180 mg. Nově může být podáván i pacientům s IM v anamnéze a vysokým rizikem aterotrombotických příhod. V této nové indikaci se podává 2× denně 60 mg po dobu nejméně jednoho roku. Léčba může navazovat na úvodní léčbu 2× 90 mg ticagreloru nebo jiným P2Y12 inhibitorem. Léčbu lze též zahájit až dva roky od ataky IM nebo v průběhu jednoho roku od ukončení předchozí léčby P2Y12 inhibitorem. Pro léčbu ticagrelorem delší než tři roky existují zatím pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti, ale po tuto dobu ji můžeme pacientům jistě doporučit,“ zakončil profesor Špinar.

Zdroj: