Onkologie se po spirále vrací k imunoterapii – a na vyšší léčebné kvalitě

Moderní imunoterapie založená na cíleném ovlivnění kontrolních bodů imunitní reakce začíná mít své pevné místo nejen v doporučených postupech, ale i v reálné praxi. Na její potenciál napříč onkologickými diagnózami se zaměřilo sympozium, které během letošních Brněnských onkologických dní podpořila společnost BMS.

„Onkologická imunoterapie se od ostatních léčebných modalit odlišuje. Necílí na nádor samotný, ale využívá k boji s nádorovým onemocněním přirozené schopnosti pacientova imunitního systému.“ Těmito slovy zahájila sympozium jeho předsedající MUDr. Katarína Petráková, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu v Brně a pokračovala: „Když se podíváme na vývoj léčby v onkologii, pohybujeme se po spirále. Často se vracíme ke starším metodám, ale na vyšší léčebné úrovni. Tak tomu nyní je v případě imunoterapie. Imunoterapeutické postupy dnes mohou podstatné části našich pacientů nabídnout významné prodloužení přežití a věřím, že některým i vyléčení. Poprvé se nesetkáváme s tzv. ‚fish like‘ křivkami, kdy na začátku odpověď vypadá velmi dobře, ale pak se křivky začnou sbližovat a někdy se dokonce protnou v jednom nepříznivém bodě. U imunoterapie někteří nemocní přežívají dlouhodobě, a co je důležité, s dobrou kvalitou života – je zde tedy fáze plató; tento tvar křivky se vyskytuje napříč diagnózami.“

U melanomu je imunoterapie nejdál

Asi nejdále moderní imunologické metody postoupily v léčbě melanomu. První sdělení tedy bylo věnováno tomuto tématu. Ujala se jej přední specialistka na léčbu tohoto nádoru doc. MUDr. Monika Arenbergerová, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady. V úvodu upozornila na určitou nevypočitatelnost tohoto nádoru – i u pacienta s jeho nejpříznivější formou, tedy melanomem in situ, může dojít ke generalizaci onemocnění, a to i s odstupem mnoha let.

Systémová léčba maligního melanomu dlouho znamenala spíše přešlapování nad limitovanými možnostmi chemoterapie, v současné době však jde vývoj v této oblasti mimořádně rychle dopředu. „Americký regulační úřad FDA od roku 2011 schválil sedm nových molekul pro léčbu melanomu. Většinu z nich pak převzala i Evropská léková agentura EMA, výjimkou je pegylovaný interferon, který neprokázal dostatečnou superioritu oproti klasickému interferonu alfa.“

Melanom patří mezi ta onemocnění, kde informace o molekulárněgenetickém charakteru nádoru má praktické implikace při volbě léčebné strategie. Především jde o přítomnost mutace BRAF V600. Ta se vyskytuje až u poloviny nemocných s melanomem, častěji u mladých pacientů s intermitentní expozicí UV záření.

Pokud je BRAF kináza mutovaná, vede to ke konstitutivní aktivaci signální cesty MAPK a následnému nekontrolovanému buněčnému růstu. Tuto onkogenní dráhu lze cíleně blokovat BRAF inhibitory. V současnosti jsou registrovány dva takové léky – vemurafenib a dabrafenib, oba přitom vykazují prakticky stejnou účinnost. „Už výsledky studie fáze I publikované v časopise NEJM v roce 2010 s látkou PLX 4032, tedy dnešním vemurafenibem, byly překvapivé. Objektivní odpověď nastala u 81 procent pacientů, u 59 procent nemocných šlo o odpověď potvrzenou. A stejně působivá byla i kinetika léčebné odpovědi. BRAF inhibitory fungují skutečně rychle. Pacienti, kteří nejedli, najednou začnou jíst, nemocní, kteří už byli upoutáni na lůžko, chodí do práce. Je zde ale zásadní problém – poměrně rychlý vznik sekundární rezistence.“ Ten alespoň částečně posouvá kombinace těchto léků s inhibitory MEK. Při takové léčbě se dá počítat s mediánem PFS kolem jednoho roku a s mediánem celkového přežití kolem dvou let. „Je přitom podstatné, že kombinace nezvyšuje toxicitu, jen se poněkud mění spektrum nežádoucích účinků,“ popsala doc. Arenbergerová. Ve většině aktuálních doporučených postupů se proto s monoterapií BRAF inhibitory již nepočítá.

Hlavní cesta, jak ovlivnit osud těchto pacientů, ale podle všeho spočívá v imunoterapii. Melanom jako jednoznačně imunodependentní nádor představuje jakýsi model, který předznamenává vývoj u řady ostatních onkologických diagnóz. „Současná imunoterapie pokročilého maligního melanomu manipuluje imunitní systém proti nádoru. Zasahuje do imunitního cyklu na různých úrovních. Hned v první fázi interakce nádoru a imunitního systému, tedy při tzv. primingu, se uplatňuje vakcína talimogen laherparepvec. Ta obsahuje geneticky modifikovaný herpes virus s onkolytickými účinky. Lýza nádorových buněk vede ke zvýšené prezentaci antigenů, tím se posiluje primární aktivace T lymfocytů.“

Nejsilnější proud imunoterapie (nejen) u melanomu však dnes vede přes selektivní ovlivnění kontrolních bodů imunitní reakce – tzv. checkpointů. První z těchto bodů, CTLA‑4, se rovněž uplatňuje hned ve fázi primingu. „Tento antigen si můžeme představit jako jakousi brzdu imunitního systému – pokud tuto brzdu zablokujeme, dokážeme lépe nastartovat imunitní systém v boji proti nádoru,“ popsala doc. Arenbergerová. CTLA‑4 blokuje ipilimumub – vůbec první molekula, která u metastazujícího melanomu prokázala prodloužení celkového přežití. V této souvislosti doc. Arenbergerová připomněla registrační studii fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost ipilimumabu v druhé linii léčby, publikovanou v NEJM v roce 2010. „Na tuto léčbu zareagovalo sice jen 22 procent pacientů, ale 80 procent z nich má dlouhodobou léčebnou odpověď. To mimo jiné znamená, že se křivka přežití dostává do fáze plató. Od 24. měsíce přežíval na ipilimumabu dvojnásobek pacientů než v kontrolní větvi s vakcínou GP100.“ Tento trend pak už v čase přetrvává, jak ukazuje např. práce publikovaná na ECCO 2013. V ní D. Schadendorf aktualizoval data o dlouhodobém přežití u 1 861 pacientů z dvanácti studií hodnotících ipilimumab u pacientů s pokročilým melanomem. „Dá se zjednodušeně říci, že kdo má štěstí a přežije tři roky, což se týká pětiny nemocných, má s velkou pravděpodobností vyhráno a bude přežívat další léta.“

Ještě větší očekávání jsou však spojena s terapeutickým ovlivněním dalšího kontrolního bodu, který inhibuje imunitní reakci – proteinu PD‑1. Ten se nachází na povrchu T lymfocytu a po vazbě se svým ligandem PD‑L1 na nádorové buňce působí jako blokáda imunitní odpovědi na nádor. Tato vazba představuje jeden z důležitých mechanismů, jakým nádory unikají imunitnímu dohledu. Na PD‑1, případně ligand PD‑L1 se zaměřuje hned několik monoklonálních protilátek, z nichž do klinické praxe vstoupily dvě – nivolumab a pembrolizumab.

Doc. Arenbergerová se blíže věnovala nivolumabu. Tato plně humánní monoklonální protilátka byla u pokročilého melanomu schválena především na podkladě studie CheckMate 066. Do ní vstoupili nepředléčení nemocní bez mutace BRAF. Nivolumab zde byl porovnáván s chemoterapií dakarbazinem.

„Jeden rok přežívalo 73 procent pacientů ze skupiny léčené nivolumabem oproti 42 procentům nemocných v kontrolní skupině. I když víme, že u imunoterapie není PFS z řady důvodů dobrý cílový ukazatel, signifikantní rozdíl ve prospěch nivolumabu se projevil i zde. Takto léčení pacienti přežívali bez progrese 5,1 měsíce, zatímco u chemoterapie to bylo jen 2,2 měsíce. Prokázalo se také, že nivolumab má velmi příznivou kinetiku léčebné odezvy. Průměrná doba do odpovědi ve studii CheckMate 066 bylo 2,1 měsíce. Dlouhodobé sledování pacientů ze studií fáze I ukazuje, že 35 procent nemocných přežívá i ve čtvrtém roce. I zde vidíme fázi plató jako u ipilimumabu, ale na vyšší úrovni. Stejně tak je podstatné, že nivolumab vykazuje relativně příznivý bezpečnostní profil,“ popsala doc. Arenbergerová.

Potenciál imunoterapie u NSCLC

Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK hovořil o potenciálu imunoterapie u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) – nádoru, kde je rozdíl mezi incidencí a mortalitou stále velmi malý. Pořád 95 procent nemocných s metastazujícím NSCLC umírá do dvou let. Jde tedy o novotvar špatně léčitelný – a bohužel častý: „Predikce brněnského Institutu biostatistiky a analýz nyní máme až do roku 2020 a podle nich by mělo být v ČR každý rok diagnostikováno kolem 2 200 nových pacientů s NSCLC ve stadiu IV,“ uvedl prof. Petruželka.

Proto je tedy pochopitelné, proč první výsledky studií třetí fáze s inhibitory PD‑1 u NSCLC vzbudily takový zájem odborné veřejnosti. Prof. Petruželka shrnul důvody, které za tímto očekáváním stojí: „Efekt této léčby je doložen i u silně předléčených pacientů. Terapie PD‑1 inhibitory prokazuje aktivitu nejen u adenokarcinomů, respektive nádorů se složkou adenokarcinomu, ale i u dlaždicobuněčného karcinomu – tedy tam, kde dosud byly terapeutické možnosti velmi omezené. Pokud se odpověď na tuto léčbu objeví, může být dlouhodobá, i přes dva roky. Navíc jestli‑že se léčba přeruší, odpověď často přetrvává.“

U skvamózního NSCLC je základem pro současnou indikaci nivolumabu studie CheckMate 017. V ní byl nivolumab porovnáván s chemoterapií docetaxelem u již předléčených pacientů s pokročilým nebo metastazujícím nádorem. Medián celkového přežití u pacientů na nivolumabu byl 9,2 měsíce, u pacientů na docetaxelu dosáhl tento parametr 6 měsíců (HR = 0,59; 95% CI 0,44–0,79; p = 0,00025). V jednom roce přežívalo 42 procent nemocných léčených nivolumabem a 24 procent pacientů z kontrolní skupiny s docetaxelem.

„Podle aktualizovaných výsledků byl nivolumab superiorní i při hodnocení přežití po osmnácti měsících. Pacientů léčených imunoterapií přežívalo 28 procent oproti třinácti procentům z kontrolní skupiny,“ dodal prof. Petruželka s tím, že rovněž hodnocení toxicity vyznělo ve prospěch nivolumabu. Nežádoucí účinky stupně tři a čtyři se vyskytly u sedmi procent pacientů léčených nivolumabem a 55 procent nemocných na docetaxelu.

Tato a další data jsou rychle inkorporována do doporučených postupů. „V poslední verzi NCCN guidelines pro léčbu dlaždicobuněčního karcinomu plic je již nivolumab zařazen do kategorie I v případě selhání předchozí léčby,“ uvedl prof. Petruželka.

Podobný design měla randomizovaná otevřená studie fáze III CheckMate 057. V ní byl nivolumab porovnáván s docetaxelem u předléčených pacientů s pokročilým anebo metastatickým neskvamózním NSCLC. „Do tohoto klinického hodnocení vstoupilo 582 pacientů, šlo tedy o robustní hodnocení,“ podotkl prof. Petruželka. Medián celkového přežití byl 12,2 měsíce u pacientů léčených nivolumabem a 9,4 měsíce v kontrolní skupině. Po roce přežívalo 51 procent pacientů na imunoterapii, zatímco u docetaxelu to bylo 39 procent. Také počet léčebných odpovědí byl vyšší mezi těmi, kteří dostávali nivolumab (19,2 vs. 12,4 procenta), a odpovědi ve skupině s aktivní látkou trvaly déle (průměr 17,2 měsíce vs. 5,6 měsíce). „Rovněž zde už máme k dispozici aktualizovaná data o celkovém přežití – 18 měsíců od začátku léčby přežívá 39 procent pacientů léčených nivolumabem a 23 procent nemocných z kontrolní docetaxelové skupiny,“ doplnil prof. Petruželka a shrnul: „Na základě klinické evidence je nivolumab v současnosti standardní léčbou druhé a vyšší linie NSCLC. U skvamózního karcinomu je v této klinické situaci lékem volby, u neskvamózních karcinomů je tomu tak v případě, že není přítomna terapeuticky ovlivnitelná řídící mutace.“

Inhibice PD‑1 u karcinomu ledviny

Další oblastí, kam imunoterapie založená na inhibici PD‑1 razantně vstupuje, je terapie karcinomu ledviny. Na sympoziu se na toto téma zaměřil MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu. Připomněl, že z hlediska imunoterapie nepředstavuje renální karcinom nepopsaný list: „Každý, kdo se léčbě renálního karcinomu věnuje déle než patnáct let, si vzpomíná na dobu, kdy imunoterapie byla hlavní modalitou systémové léčby metastatického onemocnění. Používaly se kombinace s nízkodávkovanými cytokiny – interferonem alfa nebo interleukinem 2, kde jsme viděli léčebné odpovědi zhruba u deseti procent pacientů. Používala se také léčba vysokodávkovaným interleukinem 2, která sice byla mimořádně toxická, ale u malé části pacientů vedla k dlouhodobé odpovědi, která se v podstatě rovná vyléčení – především šlo o nemocné, kteří měli pouze plicní metastázy.“

S nástupem nových léčebných modalit z kategorie tzv. cílené léčby ale imunoterapie u nádorů ledvin ustoupila do pozadí. Nyní se opět vrací – a to právě prostřednictvím ovlivnění kontrolního bodu imunitní reakce PD‑1. První klinické informace o účinnosti tohoto konceptu v uroonkologii přinesla studie první fáze, kterou publikovala prof. Topalianová v časopise NEJM v roce 2012. V této studii bylo randomizováno 300 pacientů s různými diagnózami, mezi nimi 33 nemocných s nádorem ledviny. U části z nich se dostavila dlouhodobá odpověď přesahující jeden rok. Medián přežití tu byl u renálního karcinomu 22 měsíců. „I tady jsme zaznamenali trvání odpovědi poté, co byla léčba přerušena,“ komentoval MUDr. Tomášek.

Na základě pozitivních výsledku studií časné fáze byly tedy připraveny studie další, především pak studie fáze III CheckMate 025. Ta srovnávala nivolumab s mTOR inhibitorem everolimem u nemocných s progresí na léčbě anti‑ ‑VEGF přípravky. Bylo do ní zařazeno 821 pacientů. „Šlo přitom o velmi předléčené nemocné, byly možné až tři režimy předchozí systémové léčby, z toho dvě antiangiogenními léky,“ upozornil MUDr. Tomášek.

Pacienti byli randomizovaně rozděleni do dvou skupin. V první dostávali každé dva týdny intravenózně nivolumab v dávce 3 mg/kg, druhá skupina byla léčena everolimem ve formě tablet v dávce 10 mg jednou denně, tedy v obvyklém dávkování. Sledování trvalo nejméně patnáct měsíců.

„Primárním cílovým ukazatelem bylo celkové přežití, tedy ten nejtvrdší parametr, který naše pacienty zajímá nejvíce. Tento cíl byl splněn. U pacientů léčených nivolumabem dosáhl medián celkového přežití 25 měsíců, zatímco v kontrolním rameni s everolimem to bylo 19,6 měsíce. Podíl léčebných odpovědí byl u nivolumabu 25 procent, zatímco u everolimu 5,4 procenta,“ uvedl dr. Tomášek.

Studie byla zakončena předčasně, když bylo jasné, že nemocní léčení imunoterapií přežívají déle. Pacienti mohli pokračovat v léčbě nivolumabem, ti, kteří dostávali everolimus, mohli na nivolumab přejít.

„Při bližší analýze podle předdefinovaných podskupin se ukázalo, že významný profit z léčby nivolumabem mají nemocní ve vyšším riziku podle MSKCC – dá se to vysvětlit tak, že tyto agresivní nádory mají největší mutační nálož.“

I v této studii se prokázalo, že kritéria RECIST nemusejí být vhodným nástrojem pro hodnocení odpovědi na imunoterapii, a to z celé řady důvodů. Například u části pacientů může dojít k pseudoprogresi, která je dána tím, že nádorová tkán je infiltrována efektorovými T lymfocyty. Lehké zvětšení lézí u pacienta v jinak stabilním celkovém stavu by pravděpodobně nemělo být důvodem přerušení léčby nivolumabem, v takovém případě je dobré vyčkat až do další kontroly, zda progrese postupuje. Na druhou stranu 30 procent nemocných na tuto léčbu primárně neodpovídá; pokud dochází k progresi a zároveň ke zhoršení stavu, je namístě celkovou strategii změnit,“ uvedl MUDr. Tomášek.

Nivolumab byl v této studii nejen účinnější, ale i bezpečnější než everolimus. Závažné nežádoucí účinky (stupně 3 a 4) byly zaznamenány u 19 procent pacientů léčených nivolumabem v porovnání se 37 procenty nemocných s everolimem. Nejčastějšími nežádoucími účinky u nivolumabu byly únava (33 procent), nauzea (14 procent) a výrazné svědění (14 procent), u everolimu šlo o únavu (34 procent), záněty sliznice v dutině ústní (30 procent) a anémii (24 procent). V souvislosti s léčbou nivolumabem nebyla zaznamenána žádná smrt, ve spojení s everolimem došlo ke dvěma úmrtím.

„To se promítlo i do toho, že při léčbě nivolumabem bylo proti everolimu prokázáno statisticky signifikantní a klinicky významné zlepšení kvality života, tento efekt byl patrný po celou dobu trvání studie. Většina onkologů přitom s everolimem pracuje ráda, protože je to relativně málo toxický lék, nicméně u nivolumabu byl výskyt nežádoucích účinků ještě nižší. Pro bezpečnost léčby nivolumabem je důležité důsledné poučení pacienta o možném vzniku imunitně podmíněných nežádoucích účinků, abychom mohli včas na tyto komplikace reagovat.“

Inhibitor PD‑1 nivolumab je tak podle MUDr. Tomáška účinný přípravek v léčbě renálního karcinomu s progresí na antiangiogenní léčbě. „Dává šanci na dlouhodobou mnohaměsíční stabilizaci nemoci u dvaceti až třiceti procent pacientů. Je novým referenčním lékem pro druhou a vyšší linie léčby metastazujícího a lokálně pokročilého neresekabilního renálního karcinomu, v NCCN guidelines má pro druhou linii léčby nejvyšší stupeň doporučení,“ shrnul MUDr. Tomášek.

Zdroj: Medical Tribune