Neuroendokrinní nádory jsou zásadně maligní
Na nové trendy v diagnostice a léčbě neuroendokrinních nádorů se zaměřilo jedno ze sympozií, která proběhla během 33. českého a slovenského gastroenterologického kongresu. Tuto část programu podpořila společnost Novartis.
Neurokrinní nádory (NEN) na sebe poutají čím dál větší pozornost. To má několik příčin. Tyto novotvary nejsou tak vzácné, jak se myslelo. Rychle se rozvíjí poznání o jejich patogenezi, vlastnostech a chování a nedávno byla publikována i nová histologická klasifikace. Navíc výsledky klinických studií z poslední doby ukázaly, že významně přibývá terapeutických možností. U málokteré diagnostické skupiny v onkologii došlo v posledních letech k tak zásadním změnám jako právě zde.
O nejnovějších přístupech k diagnostice NEN z pohledu patologa na sympoziu hovořil prof. MUDr. Václav Mandys, CSc., z Ústavu patologie 3. LF UK a FNKV v Praze. Tato diagnóza je založena na mikroskopickém obrazu tkáně doplněném imunohistochemickým průkazem diferenciačních znaků nádorových buněk. „Platná klasifikace WHO z roku 2010 je u NEN zcela jednoznačná, pokud se týká jednotlivých typů nádorů i hodnocení jejich biologických vlastností. Podle této klasifikace jsou neuroendokrinní nádory zásadně maligní,“ zdůraznil prof. Mandys s tím, že z tohoto pravidla jsou jen dvě výjimky – tubulární karcinoid apendixu a velmi vzácné neuroendokrinní tumory produkující glukagon‑like peptid nebo PP/PYY.
„Imunohistologicky se u NEN prokazují znaky, které demonstrují neuroendokrinní fenotyp. Přítomnost alespoň některých znaků endokrinního fenotypu je podmínkou této diagnózy. Jde především o detekci chromograninu A a proteinu LEU7 (CD57), které jsou integrální součástí neurosekrečních granul. Sekreční aktivitě odpovídá i průkaz specifických hormonálních produktů, což je např. serotonin nebo gastrin. Dále se vyšetřují znaky neuronální diferenciace, jako jsou synaptofysin a neuronspecifická enoláza,“ popsal prof. Mandys.
Určení, o jaký typ NEN se jedná, vychází z histologického obrazu a z hodnocení mitotické a proliferační aktivity nádorových buněk. Proliferační aktivita se hodnotí pomocí imunochemické detekce jaderného proteinu Ki‑67. Ten se podílí na regulaci buněčného cyklu a vyskytuje se pouze v jádrech buněk, které proliferují.
Podle platné klasifikace se neuroendokrinní nádory dělí do tří základních skupin, které se liší stupněm diferenciace buněk a maligním potenciálem. První skupinu tvoří neuroendokrinní tumory (NET), ty jsou relativně dobře diferencované a vykazují buď grade 1, nebo grade 2. „U NET grade 1 vykazují nádorové buňky jen velmi nízkou proliferační a mitotickou aktivitu. Index Ki‑67, který udává podíl proliferujících buněk, je menší než dvě procenta. U neuroendokrinního tumoru grade 2 je index Ki‑67 arbitrárně stanoven mezi 3 a 20 procenty.“ Druhý typ představují neuroendokrinní karcinomy, ty jsou naopak pouze grade 3 a index Ki‑67 u nich přesahuje hranici 20 procent. Poslední typ pak je smíšený adenoneurokrinní karcinom (MANEC).
Prim. MUDr. Eva Sedláčková, MBA, z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN se již blíže věnovala současným možnostem terapie neuroendokrinních nádorů. Zdůraznila, že NEN představují velmi heterogenní skupinu i z hlediska léčebné strategie. „Léčba se zásadně liší mezi neuroendokrinními tumory a neuroendokrinními karcinomy, nemůžeme o terapii rozhodovat, aniž bychom znali proliferační aktivitu nádorových buněk – proliferační index Ki‑67 je tedy pro nás zásadní parametr.“ Klinické projevy NEN jsou podle ní velmi pestré. „U funkčních nádorů jde o projevy z nadprodukce příslušných hormonů. Setkáváme se například s karcinoidovým syndromem, pro který je typický flush, průjmy, bolesti břicha, záchvatovitá dušnost a také skvrny na kůži z nedostatku tryptofanu.“
K zobrazení nádorů s vysokou expresí somatostatinových receptorů je vhodná celotělová scintigrafie s přípravkem OctreoScan. „Asi nejlepší zobrazovací metodou pro diagnostiku NET je PET/CT s galiem 68 – to je vysoce senzitivní i specifické a dobře se interpretuje. Není však v současné době v ČR k dispozici, i když o to usilujeme, naráží to na registraci nosiče radioaktivní látky,“ shrnula prim. Sedláčková a poté se již věnovala možnostem terapie. „U nádorů grade 1 a grade 2 se při lokálním nebo lokoregionálním postižení upřednostňuje chirurgická terapie. Neexistují důkazy, že by po radikálním výkonu pacienti profitovali z jakékoli adjuvantní léčby.“
Zcela jinak se podle MUDr. Sedláčkové přistupuje k nádorům grade 3. „Ty bereme jako systémové onemocnění, těmto nemocným se podává systémová chemoterapie, nejčastěji cisplatina s etoposidem. Chemoterapie působí na buňky, které se rychle dělí, je tedy účinnější u nádorů s vyšším proliferačním indexem. U pokročilých nádorů grade 1 a grade 2 je většinou léčbou volby podávání somatostatinových analog. Ta jsou již delší dobu využívána pro svůj antisekretorický efekt, nověji se podařilo prokázat i jejich antiproliferační účinek.“ Somatostatin je endogenní inhibitor žlázové a endokrinní sekrece; kromě antisekretorického účinku má ještě účinek antiproliferační, proapoptotický a antiangiogenní. Má však velmi krátký poločas. To platí i pro jeho syntetickou formu. Tento lék se proto využívá jen k prevenci či zvládání karcinoidové krize ve formě kontinuální infuze. Efekt somatostatinu je zprostředkován pěti transmembránovými somatostatinovými receptory. Důležitý je receptor 2, ten je nejvíce zastoupen ve všech neuroendokrinních nádorech.
Somatostatin má afinitu ke všem pěti receptorům, somatostatinová analoga octreotid a lanreotid pokrývají receptor dvě, částečně tři a pět. Somatostatinová analoga ve většině případů dobře kontrolují karcinoidový syndrom i jiné hormonální syndromy u funkčních neuroendokrinních nádorů. Jde o cílenou léčbu, vazbou na somatostatinové receptory analoga snižují uvolňování bioaktivních peptidů a aminů buňkou. Antiproliferační efekt somatostatinových analog u NET bez hormonální produkce byl v klinických studiích prokázán významným prodloužením času do progrese nádoru oproti podávání placeba.
Cílená léčba se zaměřuje hlavně na transdukční kaskádu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a na metabolickou cestu proteinkináz mTOR (mammalian target of rapamycin). Stejně jako chemoterapie je cílená molekulární léčba úspěšnější u pankreatických neuroendokrinních nádorů. „S mTOR inhibitorem everolimem proběhlo v indikaci NET několik studií RADIANT a všechny prokázaly značný rozdíl v progresi onemocnění ve prospěch everolimu oproti placebu,“ uvedla MUDr. Sedláčková. Tento lék je již dostupný i českým pacientům s NET. „Léčba everolimem je hrazena v komplexních onkologických centrech s nasmlouvanou úhradou pro pankreatické neuroendokrinní tumory. Studie RADIANT 4 přinesla důkazy i pro nefunkční nádory zažívacího traktu a nefunkční plicní nádory. Výsledky této studie byly publikovány teprve nedávno na ECCO/ESMO 2015 a budou sloužit pro registraci everolimu v této indikaci.“
U pankreatických NET je rovněž registrována terapie tyrosinkinázovým inhibitorem sunitinibem, v České republice však nemá úhradu.
Bohužel ve světě používaná terapie radioaktivními peptidy (PRRT), vhodná pro pokročilé progredující NET s vysokou expresí somatostatinových receptorů, není u nás kvůli chybějící registraci peptidového nosiče dostupná. Chemoterapie, která je zásadní u NEC, se u NET uplatní zejména v případě pankreatických nádorů nebo u rychleji progredujícího onemocnění s vyšším proliferačním indexem (Ki‑67 nad 10). Lze použít DTIC nebo kapecitabin s temozolomidem, nověji i kombinaci FOLFOX.
V závěru sympozia MUDr. Sedláčková zdůraznila, že vzhledem ke složitosti problematiky neuroendokrinních nádorů by o jejich terapii měl vždy rozhodovat multidisciplinární tým složený z erudovaných odborníků s bohatou zkušeností v této oblasti. Česká Kooperativní skupina pro neuroendokrinní nádory je sdružením těchto specialistů. Síť pracovišť specializovaných na tuto problematiku působí v rámci komplexních onkologických center.
Zdroj:
