Důkazů o účinnosti a bezpečnosti moderních antidiabetik i u rizikových pacientů stále přibývá
„Ačkoli dibetes mellitus 2. typu stále výrazně zvyšuje riziko kardiovaskulárních nebo renálních komplikací, jejich incidence u diabetiků za posledních dvacet let významně klesla. Časně nasazená kvalitní léčba totiž redukuje míru nejen mikrovaskulárního, ale také makrovaskulárního poškození, což dokázala řada velkých klinických studií, včetně UKPDS.
Velkou roli v tomto úspěchu hrají také nové lékové skupiny na trhu, kromě inhibitorů SGLT-2 také inhibitory DPP‑4 a analoga GLP‑1,“ řekl na letošním kongresu ADA v Bostonu prof. Luigi Meneghini, MBA, z University of Texas Southwestern Medical Center v Dallasu, USA. Tuto část programu podpořila společnost Astra Zeneca.
Prof. Meneghini ale upozornil také na fakt, že příliš agresivní kontrola glykémie může být naopak kontraproduktivní: „V ideálním případě hledáme látku, která bude regulovat krevní cukr tak, že nebude docházet ani k hypoglykémiím, ani k hyperglykémiím. V reálném životě je to ale velmi obtížné. Proto se u některých nemocných můžeme rozhodnout, že budeme preferovat trochu vyšší cílovou koncentraci glykémie nebo glykovaného hemoglobinu (HbA1c), ale s tím, že použijeme relativně bezpečné přípravky v bezpečném dávkování, mezi které tito noví hráči na trhu patří.
Současnou situaci popsala například práce z letošního roku, uveřejněná v časopise Journal of the American Medical Association, která ukázala, že i ve skupině křehkých nemocných s komorbiditami dosahuje HbA1c pod sedm procent více než polovina amerických pacientů. Jiná práce z roku 2011 z časopisu The New England Journal of Medicine zase potvrdila, že téměř k 95 procentům hospitalizací pro nežádoucí účinky léčby diabetu u starších pacientů dochází z důvodu hypoglykémií.
Jak inhibitory DDP‑4 a agonisté receptoru GLP‑1, které aktivují inkretinový systém, tak inhibitory receptoru SGLT‑2, způsobující terapeutickou glykosurii, patří mezi látky s nízkým rizikem vzniku hypoglykémií. Pokud jsou kombinovány jen s metforminem, riziko hypoglykémií je jen o málo vyšší než při použití placeba. Jejich účinnost je přitom při takto příznivém bezpečnostním profilu velmi dobrá. V kombinaci s metforminem podle registračních studií na inhibitoru DPP‑4 saxagliptinu, agonistovi receptoru GLP‑1 exenatidu nebo na inhibitoru SGLT‑2 dapagliflozinu dosahuje HbA1c pod 7 % kolem čtyřiceti procent nemocných. Výhodou je také ztráta tělesné hmotnosti v rozsahu 1–4 kg jak u GLP‑1 RA, tak u SGLT‑2i, zatímco DPP‑4i mají hmotnostně neutrální účinek. Pokud je ale do kombinace přidán derivát sulfonylurey, riziko hypoglykémie výrazně stoupá. Novější antidiabetika lze také podle doporučení ADA/EASD kombinovat s bazálním inzulinem, rovněž zde je ale riziko hypoglykémií nezanedbatelné,“ shrnul.
Co, kdy a jak použít u diabetiků s chronickým onemocněním ledvin…
Klíčem ke správnému nastavení léčby je tak podle prof. Meneghiniho její individualizace: „Tento přístup se opírá o kvalitní komunikaci, protože nemocný, který se na volbě léčebného prostředku sám podílí, je lépe motivovaný a má lepší adherenci. Individualizace rozhodně neznamená, že by glykemická kontrola nebyla podstatná, je však možné nastavit méně přísný cíl než 7 % HbA1c,“ sdělil prof. Meneghini a pokračoval: „Optimalizace terapie musí počítat také s případnými komorbiditami. Diabetici mají velmi často poškozené ledviny. I v této oblasti byla popsána řada nových poznatků. Albuminurie byla tradičně vnímána jako permanentní záležitost, která progreduje u naprosté většiny nemocných do proteinurie. S novými léčebnými algoritmy se ale jedná o reverzibilní stav, který progreduje většinou jen u významnějších případů. Její perzistence stále představuje rizikový faktor progrese do diabetické nefropatie, a jedná se tak o marker nutnosti lepší úpravy glykémie. Na druhou stranu k signifikantnímu snížení glomerulární filtrace může dojít i bez vyjádřené albuminurie.
Nové třídy antidiabetik jsou, alespoň částečně, vylučovány ledvinami. Renální stav je ale, zejména pro SGLT‑2i, podstatný ještě z jiného důvodu. Jejich mechanismem účinku je totiž zamezení zpětnému vstřebání glukózy z primární moči a její následné vyloučení z organismu. Pokud tedy ledviny pracují pomaleji, přefiltruje se i méně glukózy a lék má nižší účinnost. I tito nemocní ale z léčby glifloziny profitují.
Obecně platí, že DPP‑4i mohou být užívány u nemocných s jakýmkoli stavem ledvin, doporučena je redukce dávky a je třeba počítat se zvýšením rizika hypoglykémií, které ale i tak zůstává relativně nízké. GLP‑1 RA vyžadují v tomto ohledu další data, ale redukce dávky v tuto chvíli není doporučena. Exenatid by neměl být používán u nemocných s těžkým poškozením ledvin. Dapagliflozin je vhodný až do doby, než poklesne glomerulární filtrace pod 60 ml/min/1,73 m2. Tyto látky mohou glomerulární filtraci dále snížit, podle dostupných dat se ale jedná o reverzibilní změnu, která odezní s vysazením přípravku,“ konstatoval prof. Meneghini.
Nová data navíc ukazují, že kromě snižování glykémie mohou mít DPP‑4i na stav ledvin dokonce pozitivní vliv. Popsala to například práce analyzující část kohorty ze studie SAVOR‑TIMI 53 s poškozením ledvin, uveřejněná letos v časopise Diabetes Care. „Nemocní dostávali v rámci studie SAVOR saxagliptin po průměrnou dobu dvou let. Během follow‑up došlo k signifikantní redukci progresivní albuminurie. Jiná práce, uveřejněná ve stejném časopise v roce 2013, zase popsala, že redukce albuminurie u nemocných užívajících DPP‑4i není závislá na míře dosažené glykemické kontroly nebo změny krevního tlaku,“ dodal prof. Meneghini.
… a co, kdy a jak u diabetiků‑kardiaků?
Nemocným s kardiovaskulárními komorbiditami se věnoval prof. Jay Shubrook z Touro University California, Vallejo, USA: „Látky užívané k léčbě DM2 jsou designovány především ke snižování glykémie, což má samo o sobě pozitivní vliv na srdce a cévy. Řada z nich má ale i přídatný komplementární efekt, ze kterého mohou pacienti profitovat. SGLT‑2i pomáhají snižovat tělesnou hmotnost a krevní tlak, GLP‑1 RA mají komplexní metabolické působení, kdy kromě redukce tělesné hmotnosti a krevního tlaku pomáhají upravovat lipidový profil a navozovat pocit sytosti.
Antihypertenzní účinek exenatidu je popsán například v práci Clinical Therapeutics, která byla uveřejněna v roce 2008. Exenatid podle ní snižoval systolický krevní tlak v průměru o 3,7 mm Hg, diastolický potom o 2,3 mm Hg. Účinek dapagliflozinu ze skupiny DPP‑4i na krevní tlak je potom obdobný, například podle práce z roku 2010 z časopisu Diabetes Care. Také vliv nových tříd antidiabetik na lipidový profil byl popsán řadou studií, včetně souhrnných metaanalýz zahrnujících látky napříč farmakologickými skupinami. Ukázalo se tak, že gliptiny snižují celkový cholesterol o 0,28 mmol/l. Také GLP‑1 RA cholesterol mírně snižují, redukují rovněž koncentraci triglyceridů. Vzhledem k tomu, že pacienti s DM2 mají dvoj‑ až čtyřnásobně vyšší riziko kardiovaskulární morbidity a mortality, jsou i relativně mírné komplementární účinky antidiabetik na tento systém extrémně významné,“ soudí prof. Shubrook.
Rovněž upozornil na škodlivost hypoglykémií, jejichž výskyt je v podskupině nemocných s KV rizikem obzvláště nebezpečný: „Podobně jako pro pacienty s onemocněním ledvin představují hypoglykémie i pro kardiovaskulárně nemocné velké riziko. Kromě nedostatečné nutrice koncových tkání se jedná o proarytmogenní, protrombogenní a inflamatorní stav, navíc se ve zvýšené míře vyplavují katecholaminy. Takové vlivy dále poškozují již narušené srdce a cévy a mohou vyvolat fatální příhodu. S těžkými hypoglykémiemi výrazně stoupá mortalita, jak bylo dokázáno v celé řadě velkých studií. Z hlediska srdce a cév bychom tak u vybrané skupiny nemocných měli nastavit, například podle práce z roku 2012 z časopisu Diabetes Care, která analyzovala data ze studie ACCORD, nižší terapeutický cíl s koncentrací HbA1c mezi sedmi a osmi procenty. Týká se to především pacientů, u kterých už došlo k pokročilému rozvoji mikrovaskulárního poškození, mají potvrzenou závažnou kardiovaskulární komorbiditu, zaznamenali těžkou hypoglykémii vyžadující lékařskou pomoc nebo mají krátkou očekávanou dobu dožití. Jedná se opět o skupinu, která by z příliš agresivního snižování glykémie neměla kýžený benefit a naopak by pro ni tento postup představoval zvýšené nebezpečí.“
Mezi jednotlivými novými třídami antidiabetik jsou z hlediska kardiovaskulárně kompromitovaných pacientů rozdíly. „Výhodou je, že v případě nových antidiabetik požadují regulační úřady průkaz kardiovaskulární bezpečnosti na velkém souboru pacientů, a máme proto k dispozici rozsáhlá data. U saxagliptinu už taková studie proběhla pod názvem SAVOR‑TIMI 53. Prokázala, že léčba tímto inhibitorem DPP‑4 nezvyšuje riziko kardiovaskulárního úmrtí ani cévní mozkové příhody, vede k významnému zlepšení kompenzace diabetu 2. typu a také předchází zhoršení mikroalbuminurie. Data ze studie SAVOR rovněž neukazují na zvýšený výskyt pankreatitidy nebo karcinomu pankreatu. Ačkoli podávání saxagliptinu nemělo vliv na mortalitu, zvýšilo se riziko hospitalizací pro kongestivní srdeční selhání. Data z klinické praxe však toto riziko nepotvrzují. Jejich výhodou je perorální podávání a možnost fixní kombinace s metforminem nebo SGLT‑2i, která snižuje zátěž nemocných větším množstvím tablet. Ta je totiž u této skupiny nemocných velmi významná, většina pacientů s DM2 kromě antidiabetik užívá antihypertenziva, statiny, případně antiagregační nebo antikoagulační léčbu,“ uvedl prof. Shubrook a pokračoval: „Také SGLT‑2i se užívají perorálně, mají potenciálně antihypertenzní účinek a rovněž ony jsou dostupné ve fixních kombinacích. GLP‑1 RA mají zase velmi výhodný metabolický účinek a také ony snižují krevní tlak.“
I malé snížení BMI hraje v prognóze DM2 velkou roli
Ačkoli to není přímo pravidlem, typický nemocný s DM2 má současně širší metabolické potíže v rámci metabolického syndromu. Jedná se tak často o pacienty s nadváhou nebo obezitou. Právě nemocným s vyšším BMI se věnovala prof. Debbie Hinnenová z University of Colorado Health System v Colorado Springs, USA.
„Z dostupné literatury je zřejmé, že úprava životního stylu s redukcí hmotnosti a zvýšenou pohybovou aktivitou je pro diabetiky velmi prospěšná. Změna přitom nemusí být zrovna radikální, i malý úspěch hraje v prognóze velkou roli. Existují dokonce data o tom, že drastická ztráta hmotnosti, přibližně o více než 40 kg, může být škodlivá. Vzhledem k tomu, že za úspěch lze do určité míry pokládat i stagnaci váhy, je průměrná ztráta několika kilogramů při použití GLP‑1 AR a SGLT‑2i velmi významná. Podle práce uveřejněné v roce 2012 v časopise PLoS One se ukázalo, že už při ztrátě čtyř až sedmi procent hmotnosti je možná redukce dávky antidiabetik, při ztrátě přibližně jedenácti procent je u nemocných s DM2 možné přerušit podávání inzulinu a při ztrátě sedmi až čtrnácti procent odebrat z léčebného schématu jeden přípravek. Jedná se samozřejmě o průměrné hodnoty, které nelze aplikovat na konkrétního pacienta, ale v praxi je u člověka vážícího 80 kg možná redukce dávky už od ztráty 3,2 kg a odebrání přípravku už od ztráty 5,6 kg. V termínech účinné redukce váhy se tak vůbec nemusíme pohybovat v řádu desítek kilogramů,“ konstatovala prof. Hinnenová.
Podle studie DURATION‑1 uveřejněné v časopise Diabetes Care v roce 2010 snižoval jednou týdně podávaný GLP‑1 RA exenatid během ročního follow‑up v různém dávkování tělesnou hmotnost o více než 4 kg. SGLT‑2 inhibitory přinášejí ztrátu kolem 3 kg, zejména jsou‑li kombinovány s metforminem. „Obě skupiny redukují rovněž obvod pasu, obsah lipidů v celkovém tělesném složení a mohou do jisté míry oponovat zvyšování tělesné hmotnosti při léčbě inzulinem,“ řekla prof. Hinnenová a pokračovala popisem studie z časopisu Obesity Surgery z letošního roku: „Zahrnula sto silně obézních diabetiků s BMI nad 35, čekajících na bariatrický zákrok. Ukázalo se, že během půlroční léčby exenatidem klesla jejich hmotnost průměrně o 12,5 kg a obvod pasu se zmenšil o 13 cm. Pětině nemocných se povedlo upravit svůj metabolický profil tak, že se jejich HbA1c dostal pod 7 %. Pozitivní byl rovněž vliv na krevní tlak a koncentraci triglyceridů. V kontextu těchto dat je možné novější třídy antidiabetik obézním nemocným doporučit, snížení hmotnosti pro ně totiž není důležité jenom z hlediska jejich prognózy, ale také pro zvýšení kvality života a psychické pohody,“ dodala.
Arteficiálně navozená glykosurie ještě neřekla své poslední slovo
Nad možnostmi budoucího klinického výzkumu se na setkání zamyslel prof. Lawrence Leiter z University of Toronto, Kanada: „SGLT‑2i sice mají unikátní mechanismus účinku a blokádou zpětného vstřebávání glukózy z primární moči navozují její terapeutické vylučování z organismu. Denně je ale ledvinami profiltrováno asi 180 g glukózy, SGLT‑2 nicméně zamezí reabsorpci asi jen třetiny z tohoto množství. Kompletní blokády se bohužel nedaří dosáhnout, zejména z důvodu up‑regulace příbuzného receptoru SGLT‑1 distálněji v rámci proximálního tubulu po podávání terapeutické dávky. SGLT‑1 je za fyziologických podmínek zodpovědný za reabsorpci asi deseti procent vyloučené glukózy, pokud je ale up‑regulován, jeho funkce se zvýší. Dosud dostupné SGLT‑2i jsou vysoce selektivní pro SGLT‑2 receptor, do budoucna se ale počítá s vývojem méně selektivních molekul. Jejich výhodou by bylo rovněž napojení na inkretinový systém. SGLT‑1 jsou totiž exprimovány především v tenkém střevě, kde jsou rovněž zodpovědné za vstřebávání glukózy. Jejich mírnou inhibicí by došlo k její absorpci z distálnější porce střeva, zpomalení vzestupu postprandiální glykémie a reakci střevních L buněk s vyplavením endogenního GLP‑1,“ předpovídá prof. Leiter.
Zdroj: Medical Tribune