Netušený význam střevního mikrobiálního ekosystému

Celosvětový nárůst počtu autoimunitních onemocnění a alergií je s největší pravděpodobností podmíněn radikální změnou životního stylu v minulém století. Zatímco změny lidského genomu vyžadují delší časový interval, střevní mikroflóra je daleko variabilnější systém. Zdá se, že změněné poměry jednotlivých složek komensální mikroflóry nebo přítomnost prozánětlivých kmenů mohou u geneticky predisponovaných jedinců způsobit rozvoj závažných autoimunitních onemocnění, jako je třeba Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo roztroušená skleróza. A právě vlivu střevních bakterií na imunitní systém a rozvoj roztroušené sklerózy se ve své prezentaci na jarním semináři pro lékaře center pro léčbu roztroušené sklerózy, který se konal v druhé polovině března v pražském hotelu Park Holiday, věnoval prof. RNDr. Jan Krejsek, CSc., z Ústavu klinické imunologie a alergologie LF UK a FN v Hradci Králové.

Mikrobiota (nahrazuje dřívější označení „mikroflóra“) představuje společenství mikroorganismů v různých orgánech hostitele. Hovoříme tak např. o mikrobiotě střevní, kožní, respirační či urogenitální. Tyto mikroorganismy zastávají nejrůznější role. Plní funkci bariérovou, metabolickou, regulační, epigenetickou a další. Pro lepší představu, o jak velkém množství mikroorganismů je v případě střevní mikrobioty řeč, je třeba uvést, že v trávicím traktu se nachází 1014 bakterií, tj. desetkrát více, než je buněk, které tvoří lidské tělo. Ve zdravém lidském střevě jsou přítomny především tři hlavní bakterie kmenů Firmicutes, Actinobacteria a Bacteriodetes. Neměli bychom ale zapomínat na to, že vedle bakterií jsou součástí mikrobioty také viry, houby a paraziti. Kompletní set genů mikroorganismů v mikrobiotě pak představuje mikrobiom, přičemž počet těchto genů sto padesátkrát převyšuje množství funkčních genů v lidském genomu, kterých je zhruba třicet tisíc.

A proč vlastně takový zájem o střevní mikrobiotu? Pravděpodobně totiž hraje mnohem zásadnější roli v otázce zdraví a nemoci, než se donedávna myslelo. Dle posledních výzkumů celosvětově narůstající počet autoimunitních onemocnění úzce souvisí právě se změnami ve složení evolučně stabilních bakteriálních společenství střeva. „Evoluce je postavena na přirozené selekci, přežívá a množí se pouze pro dané životní podmínky optimálně vybavený ‚tvor‘. A v této výbavě hraje mikrobiota významnou roli, protože vytváří pro svého hostitele rozmanité selekční výhody,“ připomněl úvodem J. Krejsek. Právě vlivy, které na člověka v posledních letech působí, ať už se jedná o podávání antibiotik, vystavení organismu dlouhodobému stresu, ale především změny ve složení přijímané potravy, ovlivňují mj. i tuto evolučně stabilní střevní mikrobiotu. Optimální imunitní odpověď vyžaduje správné kvalitativní i kvantitativní složení nutrice.

Podle J. Krejska je potřeba si uvědomit, že evoluční nastavení člověka vycházelo z jiných stravovacích a hygienických zvyklostí, než je tomu dnes: „Není to tak dávno, kdy lidé trpěli podvýživou, v jejich stravě převažovaly rostlinné pokrmy s dostatkem vlákniny, minimem tuků a cukrů. V potravě byl běžný i vysoký obsah mikrobů a naopak absence xenobiotik. Tomuto evolučnímu nastavení však moderní strava neodpovídá. Lidé mají dnes na jídelníčku převahu živočišné stravy s nadbytkem tuků a cukrů. Jídlo se hojně vyrábí průmyslově a potraviny jsou v rámci bezpečnosti programově debacilované,“ vypočítává.

Mikrobiota ve střevě plní mnoho různých funkcí

Změny stravovacích návyků, kterých jsme v současnosti svědky v tzv. vyspělých zemích, se do velké míry podepisují na odlišnostech ve složení přirozené střevní mikrobioty, která je považována za zásadní součást obrany střevní sliznice. Přirozená mikrobiota brání kolonizaci patogenními mikroby, produkuje pro patogeny inhibující molekuly (např. koliciny) a tím potlačuje jejich růst, navíc s patogenními mikroorganismy kompetuje o živiny a životní prostor.

Složky mikrobioty jsou ve velmi rozmanitých vzájemných vztazích s epitelem, některé podporují funkce střevní sliznice a jindy naopak epitel podporuje samotné mikrobiální společenství. Důležité také je, že těchto asi třicet tisíc mikrobiálních druhů je ve vzájemných vztazích podpory, neutrality a kompetice. Indukční místo slizniční imunity, včetně indukce Th17 a Th1 lymfocytů, se nachází v tenkém střevě, naproti tomu v tlustém střevě vykazuje mikrobiota primárně metabolické aktivity. Slizniční imunitní systém je zde v porovnání s tenkým střevem zjednodušený a pomáhá ke stimulaci regulačních T lymfocytů. Rozdíly panují jak v průběhu trávicí trubice, tak ve střevním lumen. Mikrobi adherující ke stěně střeva mají imunomodulační účinky, zatímco luminální mikrobiota přispívá k metabolismu. „Říká se, že desetinu potravy neumíme sami strávit, daří se nám to pouze za pomoci střevních mikroorganismů. Vedle trávicí funkce je střevní mikrobiota zdrojem energie, živin, vitaminů a mediátorů, tvoří také mastné kyseliny s krátkým řetězcem, jež jsou hlavním zdrojem energie pro epitelové buňky, ovlivňují ale i nervový systém. Mikrobi rovněž podporují vyzrávání epitelu a zesilují jeho bariérové funkce, nadto se podílejí i na rozvoji slizničních a systémových imunitních mechanismů. Vlivem dendritických buněk přispívá k diferenciaci Th lymfocytů na jednotlivé podtypy. Buňky aktivované ve střevě následně migrují a usazují se v dalších imunitních tkáních a jiných sliznicích, včetně sliznice prsní žlázy. Tímto mechanismem je zajištěna enteromamární cesta přenosu protilátek mateřským mlékem z matky na kojence,“ popisuje J. Krejsek a připomíná pozitivní vliv kojení.

Komplexní pozitivní účinky kojení

Mateřské mléko je zdrojem makronutrientů, mikronutrientů i mnoha bioaktivních látek, např. růstových faktorů (epidermální a neuronální růstové faktory, insulin‑like growth factor, angiogenetické růstové faktory či adipokiny), různých imunomodulačních komponent (sIgA, antibakteriální peptidy, muciny či různé regulační cytokiny) i prebiotických oligosacharidů. Tyto oligosacharidy se vyskytují pouze v mateřském mléce a není možné je v dostatečné míře dodat kojenci např. pomocí kravského či kozího mléka. Tyto prebiotické oligosacharidy představují kritický bifidogenní faktor, který je nutnou podmínkou pro rozvoj fyziologické střevní mikroflóry. Ta pozitivně moduluje slizniční a systémovou imunitu a do velké míry určuje fyziologickou imunitní reaktivitu jedince. Podle J. Krejska však složitý ekosystém střevní mikrobioty prokazatelně působí i epigenetickými mechanismy a reguluje tak přepis genů, zvláště v epitelových, ale také v imunitních buňkách. Existuje již dostatek důkazů, podle kterých střevní mikrobiota epigenetickými mechanismy zásadně určuje individuální charakteristiky každého člověka. Mateřské mléko tak podle J. Krejska hraje velmi komplexní roli a je nezastupitelné při vzniku přirozené střevní mikrobioty, nicméně samo o sobě nestačí, vedle kojení by se v brzké době po narození měly na formování střevní mikroflóry podílet také ostatní složky potravy: „Kojenému dítěti je proto nutné v době mezi ukončeným čtvrtým měsícem a šestým měsícem přidat k mateřskému mléku ještě pevné složky stravy. V této době se totiž otevírá toleranční okno, během něhož se nastavují poslední parametry imunity kojence,“ zdůrazňuje.

Změny mikrobioty ovlivňují rozvoj patologických procesů

Střevní mikrobiota je vysoce individuální a rozhoduje o zdraví jedince. Jak bylo řečeno, je ustavena v kojeneckém období na základě genetické dispozice a pod vlivem epigenetických faktorů vnějšího prostředí. U zdravého jedince je fyziologická střevní mikroflóra málo proměnná. Osídlovací vzor střevní mikrobioty, který se ustavil v časném období života, se za normálních podmínek udržuje po celý život. Bylo dokonce zjištěno, že střevní mikrobiota extrémně starých zdravých lidí je shodná s mikrobiotou mladých zdravých osob. Fyziologická mikrobiota má lokální i systémové protizánětlivé účinky a vytváří chemické substance, které ovlivňují enterické neurony i funkce CNS. Oproti tomu dysregulovaná mikrobiota může produkovat substance s prozánětlivými účinky a dokonce substance s karcinogenním potenciálem. Proto nepřekvapí, že se dnes intenzivně studuje vliv střevní mikrobioty na rozvoj různých civilizačních onemocnění, především obezity, aterosklerózy, metabolického syndromu či nádorů. Střevní mikrobi mohou konvertovat složky potravy na různé genotoxické látky (N‑nitrososloučeniny, H2S, bioaktivní heterocyklické aminy, aldehydy atd.). Uvažuje se také o tom, že změněné poměry jednotlivých složek komensální mikroflóry nebo přítomnost prozánětlivých kmenů mohou u geneticky predisponovaných jedinců způsobit i rozvoj závažných autoimunitních onemocnění, jako je třeba Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo roztroušená skleróza. Změny střevní mikroflóry jsou ale zkoumány i u celiakie, diabetu 1. typu, revmatoidní artritidy, Guillainova‑Barréova syndromu či dětí s autismem. V této souvislosti je vhodné připomenout také tzv. hygienickou hypotézu, navrženou již v roce 1989 Davidem Strachanem, která říká, že nedostatek expozice infekčním činitelům, symbiotickým mikroorganismům a parazitům v raném dětství zvyšuje náchylnost k alergickým onemocněním v důsledku utlumeného vývoje imunitního systému.

Vztahy mezi mikrobiotou a neuroendokrinním systémem

J. Krejsek se v závěru svého sdělení věnoval nervovým a neuroendokrinním regulacím, které vzájemně ovlivňují trávicí systém a CNS. Komunikace mezi neuroendokrinní a imunitní soustavou trávicího traktu a mikrobiotou se odehrává nejen prostřednictvím nervových vláken, ale také tím, že se vytvářejí nejrůznější humorální působky (plynné substance, cytokiny či hormony), které následně, díky systémovému oběhu, ovlivňují nervové tkáně. Zdá se, že vztahy mezi mikrobiotou a neuroendokrinním systémem jsou komplexní a velmi složité. Studují se na gnotobiotických zvířecích modelech, jež se vyvíjejí a vyrůstají ve sterilním a bezmikrobním prostředí. V průběhu experimentů se na tato zvířata postupně působí jednotlivými složkami mikrobioty a sleduje se jejich reakce, přičemž výsledkem většinou bývají různé imunopatologie. „Pro posouzení vlivu střevní mikroflóry na rozvoj a průběh roztroušené sklerózy lze použít myší model experimentální autoimunitní encefalomyelitidy. Zjistilo se, že dysbióza spojená se segmentovanými filamentózními bakteriemi přispívá ve střevní sliznici modelových zvířat k indukci efektorových Th17 lymfocytů, které se podílejí na rozvoji experimentální autoimunitní encefalomyelitidy. Naproti tomu kolonizace probiotickou mikroflórou, jako je Bifidobacterium animalis či různé druhy laktobacilů, brání rozvoji nebo tlumí intenzitu zánětlivých změn mozku a míchy u zkoumaných myší. Bacteroides fragilis, jakožto významná součást normální mikrobioty, také chrání před rozvojem modelové encefalomyelitidy tím, že přispívá k vyzrávání T regulačních lymfocytů. To podporuje hypotézu, že mikrobi hrají při rozvoji autoimunitního poškození významnou roli,“ říká J. Krejsek.

Předpokládá se, že mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA – acetát, butyrát, propionát), které jsou produkovány střevní mikrobiotou z prebiotik, posilují bariérové funkce střeva a působí protizánětlivě, po vazbě na G‑proteinové receptory ve střevě i vzdálených orgánech. SCFA inhibují deacetylázy histonů a přispívají k nárůstu T regulačních lymfocytů. Butyrát, který je tvořen Faecalibacterium prausnitsii, zvyšuje tvorbu IL‑10 a IL‑4, snižuje IFNγ. Zjistilo se, že u nemocných s RS je Faecalibacterium prausnitsii redukován.

Pro získání detailních znalostí vlivu střevní mikrobioty na lidský organismus a toho, do jaké míry se její kvalitativní i kvantitativní změny podílejí na různých patologických stavech, je třeba dalšího výzkumu. Příliš mnoho EBM důkazů pro některé terapeutické intervence, které by se na základě současných znalostí nabízely, např. podávání prebiotik, však zatím není k dispozici. Nadějným se jeví použití fekální mikrobiální transplantace, tedy přenos extraktu stolice od zdravého dárce do střeva pacienta. Tato léčba se v současnosti zkouší, zvláště v terapii na antibiotika rezistentní, recidivující enterokolitidy, způsobené Clostridium difficile. V tomto případě je popisována účinnost přes 90 procent. Popisovány jsou rovněž pokusy o léčbu autoimunitních chorob, zvláště střevních zánětů, ale i jiných než střevních onemocnění (obezita, roztroušená skleróza, Parkinsonova choroba, autismus, idiopatická trombocytopenická purpura a další). U těchto indikací je však ještě pro ověření účinnosti a bezpečnosti fekální mikrobiální transplantace nutné realizovat řadu klinických studií.

Zdroj: Medical Tribune