Hormonální antikoncepce a kardiovaskulární riziko

| kombinovaná hormonální antikoncepce | rizika | neantikoncepční účinky | tromboembolická nemoc | infarkt

myokardu | hypertenze

Kombinovaná hormonální kontracepce (CHC) je dominantní antikoncepční metodou. Její rozšíření je v nepřímé úměře k počtu vyžádaných přerušení těhotenství. Kombinovaná hormonální antikoncepce má stejně jako každý lék svá rizika, ale při respektování všech kontraindikací její antikoncepční i neantikoncepční účinky převažují nad případnými riziky, která spočívají zejména v tromboembolické nemoci (TEN).

Na vzniku hypertenze po podání kombinovaných kontraceptiv se podílí několik mechanismů: zvýšená syntéza angiotensinu ve stimulovaných játrech (obr. 1),

snížení syntézy dopaminu v hypothalamu a přímé působení progestinů na cévní stěnu. Téměř u poloviny žen dojde po podání CHC ke zvýšení systolického i diastolického tlaku. Průměrná změna se pohybuje v rozmezí 1–2 mm Hg. Maximálně u 2,5 % žen hodnoty tlaku překročí normu. Kontroly krevního tlaku jsou již zaběhnutou rutinou. Jestliže se u nové uživatelky CHC objeví hypertenze, je to indikací k jejímu vysazení, nikoli k léčbě této nově vzniklé hypertenze. U malého procenta žen však může dojít k rozvoji závažnější hypertenze, která přetrvává i po vysazení CHC. V tom případě je namístě podrobné vyšetření a zahájení antihypertenzní léčby.

Edukační materiál SÚKL

V únoru 2014 byli všichni gynekologové obesláni dopisem od držitelů rozhodnutí o registraci (míněno CHC) s názvem„Kombinovaná hormonální antikoncepce: věnujte pozornost rozdílům v riziku tromboembolie mezi přípravky, významu individuálních rizikových faktorů a známkám a příznakům tohoto stavu“.

Dopis zcela bez odkazů na odborné zdroje uvádí, že:

1. Míra rizika žilní tromboembolie (VTE) je u nízkodávkovaných přípravků CHC (ethinylestradiol < 50 μg) malá.

2. Existují pádné důkazy o rozdílech mezi jednotlivými přípravky CHC z hlediska rizika VTE v závislosti na typu gestagenu; nejnižší riziko je spojeno s přípravky s levonorgestrelem, norethisteronem a norgestimatem (tab. 1).



3. Při předepisování CHC je třeba zvážit individuální aktuální rizikové faktory konkrétní ženy, zejména pro VTE, a rozdíl rizika VTE mezi jednotlivými přípravky.

4. Není třeba, aby žena, která snáší CHC bez problémů, užívání antikoncepce ukončila.

5. Neexistují důkazy o rozdílech mezi nízkodávkovanými přípravky CHC z hlediska arteriální tromboembolie (ATE).

6. Přínosy spojené s užíváním CHC u většiny žen zdaleka převyšují riziko závažných nežádoucích účinků, pozornost je třeba věnovat individuálním rizikovým faktorům a známkám a projevům VTE a ATE.

Dopis byl doplněn o edukační materiál pro pacientky a lékaře, který lze stáhnout na stránkách http://www.sukl.cz/ leciva/edukacni-materialy-k-bezpecnemu-pouzivani-lecivych- pripravku-2. V materiálech pro lékaře jsou překvapivě laickým jazykem vyjmenovány známé absolutní i relativní kontraindikace CHC. Bohužel zcela chybí specifikace pojmu vysoká koncentrace lipidů.

Jako praktický se jeví materiál pro pacientky a zejména tabulka časných příznaků VTE a ATE (tab. 2).


Kombinovaná hormonální antikoncepce a tromboembolická nemoc

Výše uvedený edukační materiál jen opakuje známá fakta, která i samotná EMEA (nyní EMA) uvádí již v roce 2001. Tato fakta znají všichni gynekologové díky povinnosti dalšího vzdělávání.

Relativní riziko tromboembolické nemoci u uživatelek CHC je 2–4. Toto riziko je nutno brát v úvahu přesto, že pouze 1–2 % těchto příhod končí fatálně. Ženy s vyšším rizikem VTE může odhalit pečlivě odebraná anamnéza (anamnéza VTE v 1. a 2. linii příbuzných, body mass index > 30).

U žen s pozitivní rodinnou anamnézou TEN je vhodné vyšetření vrozených trombofilií:

| leidenská mutace (mutace faktoru V),

| mutace protrombinu (mutace faktoru II 20210A),

| deficity inhibitorů koagulační kaskády – proteinu C, proteinu S, antitrombinu III,

| hyperhomocysteinémie.

Nález deficitu antitrombinu III, proteinu C, proteinu S, homozygotní formy leidenské mutace, homozygotní formy mutace protrombinu FII nebo hyperhomocysteinémie (doprovázející například Marfanův syndrom) je absolutní kontraindikací CHC.

Nález heterozygotní formy leidenské mutace, mutace protrombinu a hyperlipoproteinémie(a) je relativní kontraindikacíCHC.

Nejčastější kontraindikací podávání CHC a kofaktorem tromboembolické nemoci je vzhledem k 4–8% výskytu v populaci v heterozygotní formě rezistence k aktivovanému proteinu C (v důsledku mutace genu pro faktor V Leiden, tzv. leidenské mutace), která zvyšuje relativní riziko na 35, tedy z 0,8/100 000 na 30/100 000 žen ročně.

Často vyšetřovanou mutaci v genu pro MTHFR (methylentetrahydrofolát reduktázu), jejíž prevalence v heterozygotní formě činí 40 %, většina odborníků nepovažuje za rizikovou pro vývoj VTE, a její nález tedy není bez osobní anamnézy VTE kontraindikací CHC.

Výrazné zvýšení bezpečnosti pro uživatelky CHC přináší pouhé dodržování pravidel o nutnosti vysazení antikoncepce při akutním výskytu dalšího trombofilního rizika. Nejvyšší riziko VTE je sledováno v prvních šesti měsících užívání CHC. Studie prokázala, že u žen ve vyšším riziku (imobilizace pro zlomeniny, chirurgické operace) byl výskyt TEN 17krát vyšší než u žen bez patrného rizika (idiopatická TEN).

Od roku 1960, kdy bylo zvýšené riziko VTE při užívání CHC poprvé zjištěno, došlo u přípravků CHC k výrazným změnám: snížení dávky ethinylestradiolu (EE), rozdíly v použitém progestinu a jeho dávce. Při mnohdy bouřlivé a farmaceutickým marketingem ovlivněné diskusi je naprosto nezbytné si uvědomit, že relativní riziko VTE v těhotenství je 5,5–6, tedy vždy vyšší než při užívání kterékoli dostupné hormonální antikoncepce.

Jednou z cest, jak snížit riziko VTE při užívání CHC, je snižování dávky ethinylestradiolu. Dávky EE nižší než 50 μg s sebou nesou nižší riziko než dávky používané v 70. letech minulého století. Při poklesu dávky EE pod 35 μg většina studií již další snižování rizika neprokázala.

Riziko VTE je významně ovlivněno užitým progestinem. V roce 1995 byly publikovány tři studie prokazující vyšší riziko při užití progestinů třetí generace oproti progestinům druhé generaci. Jick prokázal kohortovou analýzou relativní riziko 1,9 a analýzou případů a kontrol 2,3 pro progestiny 3. generace oproti 2. generaci.¹ V roce 2001 EMEA uzavírá diskusi reanalýzou, z níž vyplývá, že riziko u 3. generace CHC je 1,5–2krát vyšší, tedy incidence se zvýší z 20/100 000 na 30–40/100 000.

Pro nejúčinnější z antiandrogenních progestinů cyproteron acetát v dávce 2 mg v kombinaci s 35 μg EE zjistili Vasilakis-Scarmozza a Jick 3,9krát vyšší riziko ve srovnání s přípravkem obsahujícím 30 μg EE a levonorgestrel, tj. incidenci TEN ve výši 78/100 000 uživatelek.² Kombinace EE s cyproteron acetátem byla proto recentně vyhrazena jen pro léčbu kožních hyperandrogenních příznaků.

Metaanalýza 26 studií, které z 3 110 publikací vybrala B. H. Stagemanová,³ ukázala, že incidence VTE u žen, které neužívaly CHC, byla 1,9–3,7 na 10 000 žen ročně. Užívání CHC obecně přineslo relativní riziko 3,5 (interval spolehlivosti 2,9–4,3). Relativní riziko VTE u přípravků CHC s obsahem 30–35 μg EE v kombinaci s gestodenem, desogestrelem, cyproteron acetátem nebo drospirenonem bylo obdobné a o 50–80 % vyšší než pro kombinaci s levonorgestrelem (tab. 3). Přímá úměra rizika VTE k dávce EE byla zjištěna pro kombinaci s gestodenem, desogestrelem a levonorgestrelem.

Zajímavé je, že tato publikace svým způsobem rehabilituje výše zmíněný cyproteron acetát (tab. 4).

Relativní riziko infarktu myokardu pro uživatelky CHC je 2–3,2. Prakticky není zvýšeno u žen do 35 let. Nicméně v kombinaci s kouřením se situace razantně mění, u kuřaček mladších než 35 let je relativní riziko 10, ve věku nad 35 let již 120.⁴ Zavedení progestinů třetí generace do praxe vedlo k rozšíření preskripce CHC i do rizikových skupin žen díky snížení rizika infarktu myokardu. Na 7. kongresu ESC Jespersen uzavřel rozsáhlou diskusi na toto téma doporučením preferovat u žen s rizikem TEN progestiny druhé generace, u žen s rizikem infarktu myokardu pak progestiny třetí generace.

Ateroskleróza je přímo spojena s poruchou metabolismu lipidů. Estrogeny snižují koncentraci LDL cholesterolu cestou stimulace exprese LDL receptorů v játrech. Zároveň se zvyšuje koncentrace HDL a slabě i koncentrace VLDL. Progesteron koncentraci LDL zvyšuje. Kombinace estrogenů a gestagenů v CHC je k lipidovému metabolismu neutrální.

Riziko krvácivé cévní mozkové příhody (CMP) se při užívání CHC nezvyšuje, mírně narůstá riziko ischemické CMP (RR 0,89–2,99). V kombinaci s arteriální hypertenzí či kouřením však riziko významně stoupá (RR 3,1–7,2, resp. 10,7), v závislosti na dávce EE, nikoli na typu gestagenu.⁵ Dle některých studií zvyšují migrenózní bolesti hlavy riziko CMP dvakrát a v kombinaci s užíváním CHC šestkrát.

Neantikoncepční přínosy kombinované hormonální antikoncepce Indikací k podání CHC je nejen její antikoncepční účinek, ale také takzvané neantikoncepční terapeutické účinky (tab. 5).


Kombinovaná hormonální antikoncepce je indikována v léčbě poruch menstruačního cyklu ve smyslu plus i minus (např. metroragie i amenorey). Snižuje riziko opakování mimoděložního těhotenství, riziko pánevních zánětů – snad změnou prostupnosti cervikálního hlenu (RR 0,2–0,3) navzdory prokázané vyšší prevalenci chlamydiové infekce (RR 1,5–3)6 a ovariálních cyst pravděpodobně potlačením folikulogeneze (RR 0,5);⁷ zachování této protektivní role u nízkodávkovaných přípravků je však otázkou.

Při užití nízkodávkovaných přípravků se slabě androgenními progestiny nebo antiandrogeny je CHC lékem volby pro syndrom polycystických ovarií. Pro léčbu akné jsou vhodné přípravky s antiandrogenním progestinem, speciálně pro tuto léčbu registrované. Estrogeny jsou schopny indukovat tvorbu SHBG a IGFBP v játrech, a tím nepřímo snižovat koncentraci volného testosteronu. Hormonální antikoncepce rovněž snižuje produkci androgenů v ovariích celkovou supresí jejich činnosti a pravděpodobně i v nadledvinách. Některé gestageny jsou schopny snížit aktivitu 5α-reduktázy, která je zodpovědná za periferní konverzi testosteronu na účinnější dihydrotestosteron.8 Významně nižších koncentrací testosteronu je dosaženo při kontinuálním podávání.

Ochranný vliv užívání přípravků CHC na riziko vzniku kolorektálního karcinomu prokázalo několik studií.⁹ Teoretický předpoklad ochrany před nádory ovaria a endometria vycházející z výrazného snížení proliferační aktivity těchto tkání v průběhu užívání CHC potvrdilo mnoho studií případů a kontrol a několik observačních studií. U obou diagnóz je snížení rizika úměrné délce užívání. Pro ovariální karcinom se RR pohybuje v rozmezí 0,3–0,7.¹⁰ Schlesselmanova metaanalýza ukazuje snížení rizika karcinomu endometria rostoucí s délkou užívání od jednoho roku do 12 let o 23–70 %.¹¹


Závěr

Cílená volba dávky ethinylestradiolu a gestagenní složky je základem pro možnost úplného využití antikoncepčního a neantikoncepčního potenciálu CHC u dané pacientky. Každý originální přípravek přináší s sebou prohloubení možnosti individuálního výběru antikoncepční metody. Při hodnocení relativních kontraindikací je vždy nutno kalkulovat s možností nežádoucího otěhotnění, které je, odhlédneme- li od etické stránky věci, svými hormonálními změnami výrazně nebezpečnější než kterýkoli ze soudobých antikoncepčních přípravků. Přes převahu přínosu kombinované hormonální antikoncepce nad jejími riziky je zcela namístě opatrnost, řádné odebrání anamnézy a odhalení případných rizikových faktorů, které v koincidenci s CHC nadměrně zvyšují její rizika.


LITERATURA

1. Jick H, Jick SS, Gurewid V, et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptive with diff erent progestagen components. Lancet 1995;346:1589–1593.
2. Vasilakis-Scarmozza C, Jick H. Risk of venous tromboembolism with cyproterone or levonorgestrel contraceptives. Lancet 2001;358:1427–1429.
3. Stageman BH, de Bastos M, Rosendaal FR, et al. Different combined oral contraceptives and the risk of venous trombosis: systematic review and network meta-analysis. Br Med J 2013;347:f5298. doi: 10.1136/bmj.f5298.
4. WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception: Acute myocardial infarction and combined oral contraceptives: results of an international multicentre case-control study. Lancet 1997;349:102–109.
5. Thorogood M. Stroke and steroid hormonal contraception. Contraception 1998;53(Suppl I):S19–25.
6. Spinillo A, Gorini G, Piazzi G, et al. The impact of oral contraception on chlamydial infection among patients with pelvic infl ammatory disease. Contraception 1996;54:163–168.
7. Vessey M, Metcalfe A, Wells C, et al. Ovarian neoplasms, functional ovarian cysts and oral contraceptives, Br Med J 1987;294:1518–1520.
8. Rabe T, Kowald A, Ortmann J, et al. Inhibition of skin 5alfa-reductase by oral contraceptive progestin in vitro. Gynecol Endocrinol 2000;14:223–230.
9. Fernandez E, la Vecchia C, Franceschi S, et al. Oral contraceptive use and risk of colorectal cancer. Epidemiology 1998;9:295–300.
10. Gross TP, Schlesselman JJ. Th e estimated eff ect of oral contraceptive use on the cumulative risk of epitelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 1994;83:419-424.
11. Schlesselman JJ. Oral contraceptives and neoplasia of the uterine corpus. Contraception 1991;43:557–579.

ADRESA PRO KORESPONDENCI
Doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D., Gynekologicko-porodnická klinika, 1. LF UK a VFN Praha, Apolinářská 18, 128 53 Praha 2, e-mail: tfait@seznam.cz