První české zkušenosti s testem Oncotype DX. Významný krok k racionalizaci adjuvantní léčby karcinomu prsu
Karcinom prsu je v rámci moderní medicíny vnímán jako heterogenní onemocnění. Léčba je volena individuálně, na základě prognostických a prediktivních faktorů, tak aby byla co nejúčinnější, ale současně musí být i individuálně modifikována pro každý jednotlivý podtyp tak, aby byla nejen efektivní, ale zároveň i co nejšetrnější. O zkušenosti s použitím inovativního testu Oncotype DX, který k takové individualizaci léčby přispívá, se s MT podělila MUDr. Markéta Palácová z Masarykova onkologického ústavu v Brně.
Oncotype DX je multigenový test, který odhaluje pravděpodobnost recidivy a možný přínos chemoterapie u invazivního karcinomu prsu časného stadia. Test může pomoci lékařům a jejich nemocným odhadnout agresivitu onemocnění a lépe se rozhodnout o další individuální léčbě.
Oncotype DX kvantifikuje expresi specifické skupiny genů v nádorové tkáni pomocí reverzní transkripce polymerázové řetězové reakce (RT‑PCR). Analýza genové exprese pak umožní určit pravděpodobnost recidivy onemocnění a jeho reakci na chemoterapii. Test je doporučen pacientkám všech věkových kategorií s nově diagnostikovaným nádorem prsu grade 1 nebo 2, s pozitivitou estrogenového receptoru (ER+), negativitou receptoru pro lidský epidermální růstový faktor (HER2–), s negativními axilárními lymfatickými uzlinami nebo s maximálním metastatickým postižením tří lymfatických uzlin.
Bude mít pacientka užitek z chemoterapie?
Test Oncotype DX lze použít k rozlišení základních podtypů karcinomu prsu a tím i k posouzení rizika vzniku rekurence. „Nízkorizikové pacientky potom mohou být na základě výsledku vyšetření ušetřeny adjuvantní chemoterapie, která má řadu nežádoucích účinků – a to jak okamžitě, tak i řadu let po podání. To je důležité zejména proto, že zde hovoříme o ženách, které prošly léčbou s kurativním záměrem, a chceme proto, aby si z ní odnesly co nejmenší následky,“ uvádí M. Palácová.
Karcinom prsu se podle imunohistochemických znaků – exprese estrogenového (ER) a progesteronového (PR) receptoru, HER2 statutu a proliferace (hodnoceno pomocí Ki‑67) – dělí na pět základních podtypů. Patří mezi ně luminální karcinom A, luminální karcinom B HER2 pozitivní, luminální karcinom B HER2 negativní, neluminální HER2 pozitivní a triple‑negativní karcinom prsu. „Z hlediska indikace samotné hormonální léčby nebo kombinace s chemoterapií je pro nás důležité rozlišení subtypů karcinomu prsu na luminální A a luminální B. Při výběru adjuvantní systémové onkologické terapie využíváme prognostických a prediktivních faktorů s cílem ‚ušít pacientce léčbu na míru‘. Mezi nejdůležitější prognostické faktory patří věk, velikost tumoru, počet metastatických axilárních uzlin, grade, lymfangioinvaze. Prediktivními faktory, na základě kterých lze předpokládat efektivitu určitého typu onkologické léčby, jsou exprese ER, PR a HER2. Nicméně stále u nemalého procenta pacientek dochází k recidivě onemocnění. Jednou z příčin je nedostatek informací o nádorovém onemocnění. Proto je tak důležité, že díky systému Oncotype DX máme již půl roku k dispozici i další prediktivní test, který rozšíří informace o nádoru, a tím blíže určí, zda bude pacientka mít užitek z chemoterapie, nebo nikoliv,“ komentuje M. Palácová. Pečlivá rozvaha, zda nasadit, či nenasadit adjuvantní chemoterapii, je podle ní důležitá i z hlediska dlouhodobé toxicity. Letos byla v The Lancet Oncology publikována data klinické studie BCIRG 001, která sledovala nežádoucí účinky chemoterapie deset let po jejím podání. Jedním z nejzávažnějších pozdních účinků chemoterapie je kardiotoxicita, kde byl prokázán závažný pokles ejekční frakce levé komory v průměru o 20 % oproti výchozím hodnotám.
Pět skupin vybraných genů
Dvacet jedna genů, analyzovaných v rámci testu Oncotype DX, bylo vybráno ze souboru 250 genů, které byly původně v rámci rešerše odborné literatury vytipovány jako geny s možným vztahem k průběhu nádorového onemocnění. Proces výběru 21 genů, jejichž exprese má nejsilnější vztah k prognóze onemocnění, probíhal v rámci retrospektivní analýzy archivovaných nádorových tkání ze tří randomizovaných klinických studií, které hodnotily míru predikce relapsu onemocnění u celkem 447 sledovaných pacientek. Vybrané geny lze rozdělit do pěti skupin: související s hormonální expresí, určující proliferaci buněk, geny se vztahem k HER2, dále geny spojené s invazí nádoru a konečně pět referenčních genů, které slouží ke srovnání míry exprese a vyhodnocení. Test Oncotype DX generuje skóre recidivy (Recurrence Score; RS), sloužící jako odhad odpovědi na chemoterapii (prediktivní) a pravděpodobnosti systémové recidivy během deseti let od diagnózy (prognostický). Tento test tedy pomáhá rozlišit mezi pacientkami, pro které může být léčba pomocí kombinace chemoterapie + hormonální terapie přínosem, a těmi, kde je dostatečná samotná hormonální terapie. Výsledné RS se pohybuje mezi hodnotami 0–100. „Matematickou analýzou a na základě konzultací s předními odborníky z řad onkologů lze rozdělit pacientky do tří skupin: při hodnotě RS do 17 jsou pacientky zařazeny do nízkorizikové skupiny, s hodnotou RS v rozmezí 18–30 vykazují střední riziko a u hodnoty RS rovné či vyšší než 31 mají vysoké riziko z hlediska návratu onemocnění. Tato čísla korelují s výskytem pravděpodobnosti relapsu onemocnění. U nízkorizikové skupiny se pravděpodobnost návratu onemocnění pohybuje v rozmezí 3–12 %, ve středně rizikové skupině v rozmezí 12–21 % a v případě nejrizikovější skupiny s hodnotou RS nad 31 včetně je riziko návratu onemocnění v rozsahu 21–33 %. Riziko konkrétní pacientky je možné odečíst z grafu, který je součástí reportu s výsledkem vyšetření testem Oncotype DX, ve kterém je hodnota RS vynesena na ose x a na ose y je zobrazeno průměrné riziko relapsu onemocnění,“ vysvětluje M. Palácová. Test Oncotype DX byl následně validován v rámci analýzy vzorků téměř 6 000 pacientů ze studií NSABP B‑14, NSABP B‑20, transATAC, SWOG 8814 a dalších, a má tak klinickou evidenci označovanou druhým nejvyšším stupněm, což se odrazilo v doporučení použití tohoto testu v odborných mezinárodních onkologických guidelines společností ASCO, NCCN, ESMO a St. Galen.
Zajímavé je také sledovat, do jaké míry korelují výsledky genové analýzy získané pomocí testu Oncotype DX s klinickopatologickými znaky, podle kterých se lékaři doposud orientovali. Rozhodně totiž neplatí, že by pacientky s malým nádorem měly ve 100 % případů nízkou hodnotu RS a naopak. Rovněž hladina Ki‑67 (proliferační aktivita) často vykazuje s hodnotou RS nesoulad. I pacientky s nízkým grade (míra diferenciace nádoru) mohou mít vysokou hodnotu RS a naopak nemocné s vysokým grade nízké hodnoty RS. Použití těchto tradičních klinickopatologických znaků je tak pro indikaci adjuvantní chemoterapie nedostatečné. „RS je nutné modifikovat při pozitivitě uzlin. Pacientka s více pozitivními uzlinami tak bude mít celou prediktivní křivku posunutou směrem nahoru, k rizikovějším skupinám. Přesto se nemocná až se třemi infiltrovanými uzlinami může pohybovat stále ještě v nízkorizikové skupině, pokud má příznivý genetický profil tumoru. S výhodou ji potom budeme léčit pouze hormonální terapií. Zde se nicméně dostáváme do šedé zóny, která si žádá ještě další výzkum,“ míní M. Palácová.
Vlastní zkušenosti
M. Palácová zmiňuje také vlastní zkušenosti s využitím testu Oncotype DX v klinické praxi: „V Masarykově onkologickém ústavu jsme tento test již využili celkem u 22 pacientek – v loňském roce díky programu časného přístupu s názvem CARE, od ledna letošního roku i díky úhradě VZP. Ve výsledku žádná z nich neměla hodnotu RS vyšší než 31, 27 % pacientek mělo hodnotu RS v oblasti středního rizika a 73 % bylo na základě výsledku testu určeno jako nízkorizikové z hlediska progrese onemocnění. Bez možnosti vyšetření testem Oncotype DX by pravděpodobně všechny tyto pacientky byly jako hraniční indikovány pro léčbu kombinací hormonální léčby a chemoterapie. Poté, co jsme je vyšetřili pomocí testu, byla chemoterapie indikována pouze u tří z nich – můžeme hovořit o výrazném přínosu testu Oncotype DX, a to jak z hlediska finanční úspory, tak i pokud jde o zachování kvality života pacientek.“
Zkušenost z MOÚ potvrzují i data ze světa. Tzv. Decision Impact studie, které měří dopad zavedení používání testu Oncotype DX do rozhodování o léčbě časného karcinomu prsu, potvrzují, že na základě tohoto vyšetření dochází k redukci podání chemoterapie u 30–75 % pacientek v závislosti na míře použití chemoterapie v dané zemi a v souvislosti s indikovanou skupinou nemocných. Oncotype DX je tak dalším krokem k racionalizaci adjuvantní léčby u pacientek s ER pozitivními a HER2 negativními nádory, u kterých nelze na základě klinickopatologických znaků jednoznačně doporučit či vyloučit adjuvantní chemoterapii. Test hradí VZP od ledna 2014 a úhrada je omezena pro pacientky s nádorem grade 2, ER pozitivním, HER2 negativním, bez postižení axilárních lymfatických uzlin (LN–) a současně s jedním z rizikových faktorů, kterými jsou negativní progesteronové receptory, vysoká hodnota Ki‑67 či výskyt mikrometastáz. Podmínkou úhrady je také to, že vyšetření indikuje onkolog z komplexního onkologického centra. Do budoucna lze doufat v široké využití testu Oncotype DX, protože se jedná o nástroj, který může zvýšit kvalitu života pacientek s karcinomem prsu, usnadnit lékaři rozhodování a v neposlední řadě také ušetřit finanční zdroje související s podáním chemoterapie.
Zdroj: Medical Tribune