Co limituje účinnost biologické léčby psoriázy
Psoriáza po celá desetiletí představovala podceňovaný zdravotní problém, velmi často vnímaný jen z kosmetického hlediska. Na kvalitu života však má toto onemocnění zcela devastující vliv. Navíc je již nezpochybnitelné, že nejde o lokální postižení kůže, ale celkové, systémové onemocnění se závažnými, především kardiovaskulárními důsledky.
Jasná potřeba co nejkvalitnějších guidelines
To vše nabylo nové důležitosti s léčebnými možnostmi danými nástupem tzv. biologické léčby. Léky z této kategorie mohou docílit dlouhodobé kontroly onemocnění. Jedním z úskalí plného využití jejich potenciálu však je zvládnutí imunitní reakce, kterou na ně organismus může reagovat. MUDr. Alena Machovcová, Ph.D., MBA, primářka Dematovenerologického oddělení FN Motol v Praze, prezentovala aktuální doporučené postupy systémové léčby psoriázy před nasazením biologické léčby: „Dobré guidelines jednoznačně potřebujeme, slouží nám k řadě cílů, především pokud jde o kontrolu léčby a hodnocení jejích výsledků. V neposlední řadě nám odborná doporučení dávají i určitou oporu pro komunikaci se zdravotními pojišťovnami. Bylo již prokázáno, že pokud lékaři postupují podle guidelines pro systémovou léčbu, pak z toho pacienti jednoznačně profitují – zlepšují se parametry hodnotící kvalitu života, snižuje se počet nemocných se závažnou formou lupénky, klesá i počet hospitalizací a dnů, kdy jsou nemocní v pracovní neschopnosti.“
Všichni lékaři, kteří léčí nemocné s psoriázou, by podle ní měli pravidelně sledovat alespoň základní indikátory popisující vývoj onemocnění, už jen proto, aby mohli své výsledky porovnávat a zjistit tak, zda není nutné terapii upravit. Škál, které lze využívat, je celá řada, ať už jde o hodnocení tíže onemocnění samotným lékařem (zde je asi nejčastěji využívána škála PASI), anebo o hodnocení kvality života pacientem. K dispozici je zvláštní skóre pro hodnocení postižení nehtů, jiné pro postižení kštice. Většina platných guidelines se podle A. Machovcové zaměřuje na biologickou léčbu psoriázy, málokteré zahrnují problematiku systémové léčby psoriázy jako celku.
Léky, které mají stále svůj smysl
I proto se A. Machovcová dále věnovala alespoň některým lékům, které se užívají před nasazením biologické léčby a mají stále svůj smysl. Prvním systémovým lékem v terapii psoriázy byl metotrexát (MTX). Používá se padesát let, avšak neprošel standardním klinickým zkoušením jako nové léky. I proto byl do amerických guidelines zařazen až v roce 2009. Přesný mechanismus jeho účinku dosud není znám, předpokládá se, že se uplatňuje jeho protizánětlivé a imunosupresivní působení. Dávkuje se pouze jednou týdně, odpovídá na něj 25–50 % pacientů, efekt léčby je možné předpokládat v průběhu 1–2 měsíců. Seznam kontraindikací je u tohoto léku poměrně široký, stejně jako výčet možných lékových interakcí. Nežádoucí účinky však nejsou příliš časté. Většinou pacienty obtěžují gastrointestinální potíže.
Druhý lékem je cyklosporin, imunosupresivum původně vyvinuté pro pacienty po transplantaci solidních orgánů. „U psoriázy se užívá přes dvacet let. Je to ideální lék pro jinak zdravého jedince se závažnou lupénkou ke krátkodobému léčbě. Efektivita léčby je vysoká, pohybuje se mezi 50–60 %. Nemocné je třeba upozornit, že kapsle obsahují malé množství etanolu. Mezi kontraindikace patří nekontrolovaná hypertenze, onemocnění ledvin, souběžně probíhající infekce a i zde je častým problémem interakce s jinými léčivy,“ upozorňuje A. Machovcová. Posledním lékem, který v této souvislosti zmiňuje, je derivát vitaminu A – acitretin, který do léčby psoriázy vstoupil v 70. letech. Má antiproliferativní a imunomodulační účinky, jeho efekt lze očekávat za 1–2 měsíce, dostavuje se u 25–35 % pacientů, účinnost je tedy poměrně nízká.
Další etapu vývoje léčby psoriázy představuje biologická léčba. Ta již prokázala svoji vyšší účinnost oproti dříve dostupným terapeutickým možnostem. Díky ní dochází ke zpomalení či zastavení progrese onemocnění, zabránění vzniku relapsů a komplikací a snížení nutnosti hospitalizací. Rozvoj disability se zpomaluje, pacient si déle uchovává svůj běžný život, případně se do něj navrací, udržuje si soběstačnost. Biologika cíleně zasahují na molekulární úrovni do zánětlivých pochodů při vzniku psoriázy. Dosavadní zkušenosti svědčí pro to, že mají méně nežádoucích účinků než současné celkové léky a na rozdíl od nich vykazují minimální známky lékových interakcí a rizik kumulativního škodlivého působení při dlouhodobém podávání.
Dostupnou biologickou léčbu psoriázy lze rozdělit podle mechanismu působení do dvou skupin: léky blokující tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα) – adalimumab, etanercept, infliximab – a ustekinumab, přípravek blokující interleukin 12 a 23 (IL‑12/23).
Proč je účinnost biologické léčby limitována?
Za určitých okolností může být účinnost této léčby limitována tím, že organismus si proti proteinům, na nichž jsou biologická léčiva založena, začne vytvářet protilátky, tzv. anti‑drug antibodies (ADA). V důsledku této imunitní reakce pak další terapie může postupně ztrácet efekt. Právě imunogenicitě biologické léčby se na sympoziu věnoval MUDr. Spyridon Gkalpakiotis, Ph.D., který působí na Dermatovenerologické klinice 3. LF UK a FN Královské Vinohrady.
„Otázka, co vůbec znamená imunogenicita, má největší význam ve chvíli, kdy léčba selhává a my přemýšlíme, co dál. Imunogenicita je schopnost imunogenní látky vyvolat imunitní odpověď. Dříve se v této souvislosti hovořilo o antigenu, to ale nemusí být přesné, protože nejde o synonyma. Imunogenní látka je vždy antigen, ne každý antigen je ale imunogenní,“ upozorňuje S. Gkalpakiotis a pokračuje: „V praxi se stává, že nasadíme nemocnému přípravek zacílený proti TNFα a tento krok nenaplní naše očekávání. První úvaha při selhání anti‑TNF léčby by se měla týkat toho, zda se jedná o selhání primární, či sekundární. Primární selhání označuje stav, kdy léčivo nemělo od začátku předpokládaný účinek. Může nastat v případě, že onemocnění není zprostředkováno cytokinem TNFα, a v případě, kdy se uplatňují další cytokinové cesty. Při sekundárním selhání, pokud přípravek fungoval a v průběhu léčby svůj efekt ztratil, může být příčinou selhání terapie právě imunogenicita.“
Imunitní systém umí rozeznat i malé rozdíly mezi 3D strukturou aplikované molekuly a tělem produkovanými proteiny. Díky této schopnosti může jakýkoli cizorodý protein vpravený do těla iniciovat tvorbu protilátek. V případě biologik užívaných v léčbě psoriázy je nejvíce imunogenní chimérická monoklonální protilátka infliximab, což je dáno již tím, že obsahuje čtvrtinu myších proteinů. Humanizované monoklonální protilátky vykazují o něco nižší imunogenicitu, nejméně imunogenní se zdá být etanercept.
Tento rozdíl je nejspíše dán tím, že monoklonální protilátky typicky váží cílový cytokin TNFα pomocí fragmentů Fab (fragment antigen‑binding region) v protilátce, zatímco etanercept jako fúzní protein se navazuje na TNF přes přirozené receptory. Tato vlastnost etanerceptu pak ústí v nižší produkci protilátek, které však nejsou neutralizační. U etanerceptu proto účinnost léčby nekoreluje s přítomností protilátek. Tuto skutečnost S. Gkalpakiotis demonstruje na výsledcích randomizované, dvojitě slepé, open‑label studie, do které vstoupilo 591 pacientů léčených etanerceptem. U 18 % z nich se alespoň 1× objevily ADA a u 6 % bylo potvrzeno 3 a více pozitivních výsledků testů na ADA. Všechny vytvořené ADA však nebyly neutralizační a účinnost léčby nebyla závislá na přítomnosti ADA.
„Nyní často narážíme na to, že hodnocení případné imunogenicity ještě není standardizované. Původní práce popisující tento problém používaly ELISA vyšetření, to však může zachytit pouze volné ADA. To nám samo o sobě příliš nepomůže. Je třeba zjistit i koncentraci tzv. imunokomplexů ADA a inhibitorů TNFα a především volnou koncentraci konkrétního přípravku. Proto je třeba používat více metod. Velká diskuse je i o tom, kdy má být odběr vzorku proveden – v jakém časovém odstupu od aplikace přípravku,“ upozorňuje na některé nedořešené otázky S. Gkalpakiotis. Imunogenicita je totiž ovlivňována řadou dalších faktorů, ne jen konkrétním proteinem léčiva. Patří sem typ onemocnění nebo genetické pozadí pacienta. Tvorba protilátek závisí i na způsobu podání, dávce, léčebném schématu a současném podávání imunosupresivní léčby. Ukazuje se, že pokud jsou zároveň podávána imunosupresiva (především MTX), tvorba protilátek se snižuje. Stejně tak je pro omezení tvorby ADA nutné pokud možno nesnižovat dávku biologického přípravku.
V závěru S. Gkalpakiotis uvedl, že podle výsledků klinických studií může být přítomnost ADA spojena s menší účinností, kratším setrváním na léčbě, nutností zvyšovat dávky a vyšším rizikem nežádoucích účinků.
Komorbidity a dopad onemocnění propojuje začarovaný kruh
V závěru sympozia vystoupil předseda České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., který se zaměřil na komorbidity psoriázy: „V minulosti, a dnes se zdá hodně vzdálená, jsme předpokládali, že psoriáza postihuje pouze kůži a klouby. Již na začátku 90. let jsme se začali zabývat otázkou, do jaké míry u nemocných s generalizovanou psoriázou čelíme systémovému zánětu. Tehdy jsme se soustředili na sledování epitelií v moči a cévních endotelových epitelií v krvi. U těžkých psoriatiků jsme u obou těchto parametrů dokumentovali zvýšené hodnoty – což mimo jiné znamená, že změny na kůži se nějakým způsobem reflektují i v cévním řečišti.“
Dnes již o tom, že závažná psoriáza je i systémovým onemocněním, nikdo nepochybuje. Potvrzen je i dopad tohoto faktu na mortalitu. Očekávaná délka života psoriatiků je o 3–4 roky nižší než u běžné populace. Pokud se však lupénka objeví už v mládí, je tento rozdíl výraznější.
Jedinci, kteří byli v průběhu svého života pro psoriázu hospitalizováni, mají o 50 % zvýšené kardiovaskulární (KV) riziko. To začíná stoupat už u mladých nemocných. U třicetiletého pacienta se závažnou psoriázou je 3× vyšší riziko infarktu myokardu. Psoriáza s sebou přináší dvakrát častější přítomnost předčasně vytvořených ateromových plátů v koronárních tepnách, než je tomu v kontrolní skupině. „Nemocní, kteří se léčí s lupénkou, vykazují častější přítomnost rizikových faktorů KV onemocnění – hyperlipidémie, hypertenze. Několikanásobně zvýšené je u nich také riziko vzniku diabetu 2. typu. Proto je mimořádně důležité tyto pacienty v případě obezity motivovat ke snížení hmotnosti, stejně jako intervenovat proti kouření. Musíme systematicky bojovat proti všem složkám metabolického syndromu. Často se zde pohybujeme v uzavřeném kruhu. Například prozánětlivé cytokiny TNFα hrají negativní úlohu u obezity i psoriázy. Chronický zánět doprovázející obezitu opět zhoršuje psoriázu,“ varuje P. Arenberger. Podobně ale lze najít i pozitivní souvislosti. Terapie zacílená proti TNFα vykazuje příznivé působení na rizikové KV faktory – zlepšuje lipidogram, upravuje inzulinovou rezistenci, objevují se i důkazy o zlepšení endoteliální dysfunkce.
A je zde ještě jeden významný začarovaný kruh – ten, který propojuje komorbidity a dopad onemocnění na psychiku. „U našich pacientů se závažnějšími formami psoriázy se výrazně častěji setkáváme s depresí, suicidiálním jednáním, problémy s alkoholem a drogami. Skutečně si připadají jako vyděděnci. Jednou jsme ve spolupráci s Českou televizí skrytou kamerou natáčeli reakce veřejnosti, když vidí takového pacienta, respektive herce, který byl dokonale namaskován jako těžký psoriatik. Bylo to velmi poučné i pro nás. Do bazénu jej nepustili vůbec, u holiče si kadeřnice navlékla dvoje rukavice. Psoriáza lidem způsobuje velkou psychickou i fyzickou bolest. Psychosociální potřeby pacientů jsou přitom v praxi často ignorovány a stres onemocnění ještě dále zhoršuje,“ uzavírá P. Arenberger.
Zdroj: MT
