Když toxicita koreluje s úspěchem léčby

Léčebný algoritmus u metastazujícího karcinomu ledviny patří mezi nejsložitější onkologická terapeutická schémata. O co menší roli tu hraje chemoterapie, o to širší je spektrum cílené léčby, jež se navíc rychle rozšiřuje. Nejnovějšímu vývoji v této oblasti se věnovalo sympozium, které v rámci letošních Brněnských onkologických dnů podpořila společnost Pfizer. Jedním z jeho témat byly klinické prediktivní markery léčby tyrosinkinázovými inhibitory.

V úvodu sympozia se s určitým nadhledem na cílenou léčbu pokročilého renálního karcinomu podíval MUDr. Jiří Tomášek z Masarykova onkologického ústavu. „Je‑li karcinom ledviny zachycen včas, ve stadiu lokalizovaného, nemetastatického onemocnění, tak pětileté přežití přesahuje 90 procent. Téměř u třetiny je ale nemoc odhalena až ve IV. klinickém stadiu. Pět let přežívá jen 10 až 20 % těchto pacientů. Právě pro tyto nemocné představuje cílená léčba naději, a to už jen proto, že na klasickou chemoterapii je tento nádor rezistentní.“ Z hlediska strategie léčby představují podle MUDr. Tomáška specifickou skupinu pacienti, kteří mají resekabilní primární tumor s mnohočetným metastatickým rozsevem. „U těch ve vybraných případech provádíme cytoredukční nefrektomii a teprve potom nasadíme první linii systémové terapie. U neresekabilních nádorů nebo neoperovatelných pacientů přistupujeme k první linii léčby okamžitě.“

Cytokiny jsou již ze hry

Základní řízení léčby je dáno tzv. Modrou knihou, tedy pravidelně aktualizovanými doporučenými postupy České onkologické společnosti. Ty s respektováním určitých národních specifik vycházejí jak z guidelines National Comprehensive Cancer Network (NCCN), tak z doporučení ESMO. „Tento dokument u pacientů s dobrou nebo střední prognózou potom standardně doporučuje sunitinib, kombinaci bevacizumabu s interferonem alfa nebo pazopanib, u pacientů se špatnou prognózou potom temsirolimus a jako další možnost sunitinib. Kombinace bevacizumabu s interferonem alfa má ale v současnosti v této indikaci problematickou úhradu, a tak volíme zejména mezi sunitinibem a pazopanibem,“ řekl MUDr. Tomášek. Cytokiny zde již nehrají důležitou roli a neměly by být masivně používány.

Mezi nežádoucí účinky cílené terapie karcinomu ledviny patří především hypertenze, ostatní se objevují podle použité lékové skupiny. U multikinázových inhibitorů se může vyskytnout hypotyreóza, kožní projevy jako hand‑foot syndrom, průjem nebo jaterní toxicita. „Obecně platí, že zejména lehčí projevy by měl zvládat onkolog sám a jejich správná symptomatická léčba může umožnit setrvání pacienta na dostatečných dávkách, a tím i lepší léčebný efekt,“ uvedl MUDr. Tomášek.

Díky studii COMPARZ již jsou k dispozici data přímo porovnávající sunitinib a pazopanib i z hlediska bezpečnosti léčby. „U sunitinibu byla častěji zaznamenána únava a stomatitida či mukositida, tedy symptomy, které jsou sice nepříjemné, ale při dobře vedené podpůrné léčbě nemají přímý vliv na základní funkce organismu. U pazopanibu se potom objevovaly častěji průjmy a zvýšení markerů hepatální toxicity, což pacient sice subjektivně nepociťuje, ale může ho to celkově ohrožovat. Důsledné sledování a léčba nežádoucích účinků terapie jsou velmi důležité,“ vysvětluje MUDr. Tomášek.

Nežádoucí účinky jako pozitivní prediktivní marker

Cílové struktury léčby metastazujícího renálního karcinomu jsou relativně dobře známé, v praxi ale zatím nelze odhalit, která hraje klíčovou roli, a podle toho zvolit terapii. Zatím se nepodařilo nalézt jednoznačné molekulární prediktivní faktory, zcela praktický význam však začínají mít faktory klinické – a patří sem především symptomy, jež léčbu doprovázejí.

Tomuto konceptu se věnoval doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice v Praze. Ten se již přímo zaměřil na nežádoucí účinky léčby z pohledu jejich využití jako prediktoru léčebného efektu cílené terapie renálního karcinomu: „To, že toxicita onkologické léčby může korelovat s jejím úspěchem, víme už dlouho. Často se stává, že jak za léčebným, tak nežádoucím efektem stojí ovlivnění stejného cíle. Příkladem může být výskyt exantémů u pacientů léčených látkami blokujícími EGFR, jako je cetuximab nebo erlotinib, kdy můžeme výskyt kožních projevů použít dokonce jako marker účinnosti terapie. Také u cílené léčby karcinomu ledviny se snažíme najít a popsat závislosti mezi efektivní léčbou a výskytem nežádoucích účinků, což nám umožní správně nastavit dávkování a dosáhnout lepších výsledků terapie.“

Kožní toxicita patří k nejčastějším nežádoucím účinkům léčby tyrozinkinázovými inhibitory, její patogeneze není zatím zcela objasněná. Důležité podle doc. Büchlera je, že se na ní pravděpodobně podílí stejné dráhy, jaké se podílí na angiogenezi, především dráha pro VEGFR. „V retrospektivní analýze, kterou jsme provedli na datech z klinického registru RENIS a do které bylo zahrnuto 1 070 pacientů léčených buď sunitinibem, nebo sorafenibem v první linii, se ukázalo, že výskyt hand‑foot syndromu nebo jiné závažné kožní toxicity u pacientů léčených sunitinibem koreluje s delší celkovou dobou přežití. Pacienti, u nichž se toxicita vyskytla, přežívali v průměru 43 měsíců oproti těm, kteří projevy toxicity nezaznamenali a přežívali pouze 31 měsíců. Pro sorafenib se podobná závislost neprokázala. Přítomnost dermatologické toxicity je tak nezávislým faktorem predikujícím celkovou dobu přežití pacientů léčených sunitinibem. Podle jiné studie vídeňských autorů, publikované v časopisu Cancer v roce 2011, se zase jako nezávislý prognostický faktor pro celkové přežití pacientů léčených sorafenibem nebo sunitinibem ukázala hypotyreóza. Co se týče hematologické toxicity, tak v tuto chvíli nemáme data ohledně pacientů s karcinomem ledviny, ale studie provedené na pacientech s hepatocelulárním karcinomem naznačují, že u pacientů léčených sunitinibem výrazně koreluje pokles v počtu neutrofilů a monocytů s celkovou dobou přežití a změny v počtu cirkulujících buněk jsou navíc spojeny se změnami koncentrace některých molekulárních biomarkerů, u trombocytopenie je to VEGF‑C a VEGFR, u neutropenie potom IL‑8, TNFα a VEGFR,“ komentuje doc. Büchler.

Specifickou pozici mezi nežádoucími účinky cílené terapie karcinomu ledviny má hypertenze, která koreluje s účinkem jak sunitinibu, tak sorafenibu, bevacizumabu a axitinibu, a jejíž výskyt byl dokonce ve studii AXIS kritériem pro nenavýšení dávky axitinibu. Lepší klinická odpověď na léčbu a zároveň projevy hypertenze a hand‑foot syndromu souvisí s polymorfismem v genu VEGFR2. Produkt tohoto genu, VEGFR, způsobuje na konci své signální dráhy uvolnění NO, a tím i vazodilataci. „Zajímavé je, že samotné koncentrace VEGFR jsou slabým prognostickým a prediktivním markerem, podstatný je výskyt polymorfismu genu. Navíc mezi prediktivní hodnotou pro jednotlivé léky existují značné rozdíly, nejlépe lze usuzovat na účinnost sunitinibu, účinnost pazopanibu je hůře predikovatelná. Ve studii publikované v roce 2011 v Journal of the National Cancer Institute bylo popsáno použití systolické i diastolické hypertenze jako biomarkeru účinnosti sunitinibu u pacientů s metastatickým karcinomem ledviny. Ukazuje se navíc, že hypertenze vzniklá jako následek onkologické léčby je méně nebezpečná pro organismus než vysoký tlak z jiných příčin. Přesto se však doporučuje ji léčit standardními prostředky,“ dodává doc. Büchler.

O závěrečnou ilustraci sympozia několika kazuistikami se postaral MUDr. Ivo Kocák, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu. Mimo jiné představil pacientku narozenou v roce 1946 s diagnózou levostranného karcinomu ledviny. „Nemocné byla v roce 2005 provedena nefrektomie a z hlediska rozsahu onemocnění byl nádor popsán jako T2N0M0. V roce 2010 došlo k relapsu onemocnění a byly nalezeny mnohočetné cystoidní metastázy ledviny, cystoidní tumor pravého ovaria a metastázy v pankreatu a plicích. Kvůli tumoru byla oslabená funkce ledvin. Byla tedy zahájena terapie sunitinibem, který, přes určité nežádoucí účinky zahrnující stomatitidu, trombocytopenii a zhoršení renální insuficience, pacientka dlouhodobě tolerovala v dávce 37,5 mg. Časem došlo ke stabilizaci renálních funkcí. Pacientka podstoupila v roce 2013 hysterektomii s bilaterální adnextomií a v tuto chvíli pokračuje v terapii sunitinibem s dobrou kvalitou života. Byla u ní tedy zaznamenána dlouhodobá klinická odpověď souběžně v různých metastatických lokalitách, došlo k významné regresi nádoru, změně biologického chování relabujícího onemocnění a prodloužení života.“

Sunitinib zůstává srovnávacím standardem

Pozici sunitinibu v rámci konceptu medicíny založené na důkazech nakonec shrnul prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., z FN Plzeň, který sympoziu předsedal: „Podle guidelines ESMO z roku 2012 je sunitinib, jako jediný lék, doporučen se stupněm evidence IA pro první linii léčby pokročilého karcinomu ledviny. Se stupněm evidence IIA potom následuje kombinace bevacizumabu s interferonem alfa a pazopanib,“ řekl. I on v této souvislosti zmínil studii COMPARZ, která měla za primární cíl dokázat non‑inferioritu pazopanibu vůči sunitinibu. Pacienti byli randomizování 1 : 1, první skupina dostávala jednou denně 50 mg sunitinibu po dobu 4 týdnů s následující dvoutýdenní přestávkou s možnou redukcí dávky na 37,5 mg nebo 25 mg, druhá pak 800 mg pazopanibu jednou denně kontinuálně s možnou redukcí na 600 nebo 400 mg. Účinnost byla hodnocena v 6., 12., 18. a 24. týdnu a dále každých 12 týdnů. Doba bez progrese onemocnění byla 9,5 měsíce pro sunitinib a 8,4 pro pazopanib (HR = 1,0466; CI 0,8982 až 1,2195). „To ukázalo non‑inferioritu pazopanibu, tedy že pazopanib není horší o více než prespecifikovaných 22 % (CI 0,8982 až 1,2195). A to, podle mého názoru, na změnu srovnávacího standardu nestačí. Sunitinib sice vykázal vyšší výskyt některých nežádoucích účinků (např. únava, HFS), ale my víme, že úroveň těchto nežádoucích účinků může v onkologii odrážet efektivitu léčby, a někdy může být dokonce použita jako marker její účinnosti. Na druhou stranu u pazopanibu se častěji vyskytovala hepatotoxicita, která může pacienta ohrozit. Navíc cyklické podávání sunitinibu vykazuje větší kolísání v intenzitě nežádoucích účinků, a hodnocení každý 28. den tak není z hlediska nežádoucích účinků pro sunitinib vhodné, protože 4. týden nežádoucí účinky kulminují, aby se pak během pauzy a první dva týdny cyklu jejich výskyt výrazně snížil,“ uvedl prof. Fínek.

Zdroj: Medical Tribune