Poctivá věda nám otevřela dveře k vlastním klinickým studiím

Terapeutická vakcína, kterou váš tým vyvinul, by se příští rok měla dostat do třetí fáze klinického zkoušení u nemocných s karcinomem prostaty, a to aniž by ji převzala nadnárodní farmaceutická firma. Jaký je to pocit, když něco, na čem jste tak dlouho pracoval, dostává zcela reálné obrysy?

V tuto chvíli bych měl asi říci, že je ještě dlouhá cesta před námi a že nevíme, zda to bude mít nějaký hmatatelný výsledek a jak dopadnou klinické testy. To je všechno pravda. Upřímně ale mám už teď velkou radost, jak daleko se nám to podařilo dostat. Věříme, že se nám v první polovině příštího roku podaří u regulačních lékových úřadů, včetně FDA a Evropské lékové agentury, získat povolení pro studie, v nichž zkoušíme přístup, kdy u pacientů aktivujeme imunitní reakci proti nádorům. To, že jsme dostali šanci výsledek naší práce testovat v pokročilých fázích klinického hodnocení, je v českých podmínkách unikátní. Stojí za tím dlouhodobé úsilí týmu mnoha lidí. Já jsem s tím začal hned po škole v roce 1999, a už v té době se na Ústavu imunologie 2. LF UK rozbíhal program zaměřený na imunoterapii v onkologii. Přes deset let svého života jsem tedy věnoval tomuto výzkumu. Přednostka ústavu profesorka Jiřina Bartůňková mi vždycky dávala prostor, mohl jsem zúročit know‑how, které jsem získal během několikaletých pobytů ve Francii a ve Spojených státech.

Jak daleko tento program klinického hodnocení je?

Zatím běží dvě studie fáze jedna a čtyři studie fáze dvě. Naší ambicí je provést registrační studii fáze tři, která splní všechny požadované nároky pro vstup léku na trh, v případě, že se prokáže jeho klinická účinnost. Měla by začít již v příštím roce. Plán je zařadit po celém světě kolem 1 100 pacientů, z nichž dvě třetiny by měly být z Evropy a třetina ze Spojených států.

Imunoterapie do léčby karcinomu prostaty už reálně vstoupila. První a zatím jediný přípravek pro protinádorovou buněčnou imunoterapii sipuleucel‑T je registrován právě v této indikaci. Prokázal prodloužení celkového přežití o více než čtyři měsíce. V Evropě není dostupný, ale v USA se etabloval poměrně úspěšně, přestože tato léčba stojí 90 000 dolarů. V čem je vaše látka jiná?

V případě sipuleucelu se do těla pacienta vracejí jeho vlastní monocyty, upravené tak, že prezentují jeden nádorový antigen karcinomu prostaty. V našem případě je jiné, že přímo vyrábíme aktivované dendritické buňky, což jsou nejúčinnější buňky pro zahájení imunologické odpovědi – jako jediné mohou aktivovat naivní T‑lymfocyty, a tím nastartovat specifickou imunitní reakci. Náš přípravek navíc na svém povrchu prezentuje mnoho různých antigenů, které pocházejí z nádorových linií karcinomu prostaty. Ty jsou komerčně dostupné v buněčných bankách a my na jejich použití máme licenci. Do přípravy vakcíny se nám také podařilo přidat postup, který využívá tzv. imunogenní nádorové smrti, tedy faktu, že za určitých okolností nádorová buňka umře tak, že to vyvolá imunologickou odpověď. To je mechanismus, o němž se ve světové literatuře píše jen několik málo posledních let. Rozdíl je i v algoritmu léčby. Sipuleucel se aplikuje měsíc. My z jednoho odběru umíme pro pacienta vytvořit dostatek účinné látky na jeden rok léčby, jsme přesvědčeni, že imunitní systém je zapotřebí aktivovat dlouhodobě.

A proč jste se zaměřili právě na karcinom prostaty? I když je u něj imunologická složka výrazná, jako modelový příklad imunologicky aktivního nádoru se obvykle udává maligní melanom…

Využití dendritických buněk v onkologii se věnuje celá řada skupin a je pravda, že nejvíce z nich se zaměřuje právě na melanom. Svou roli určitě hrála skutečnost, že jsme na ústavu imunologie měli výbornou spolupráci s urologickou klinikou. Vycházíme z předpokladu, že aktivovat imunitní reakci má smysl, když nádorové onemocnění postupuje pomalu – a to je pro karcinom prostaty typické. Imunitní systém potřebuje na vytvoření dostatečné odpovědi čas. Ale i u karcinomu prostaty je v současnosti buněčných terapií testováno několik. Naše výhoda je, že od začátku říkáme, že v pokročilých stadiích onemocnění už imunoterapie samotná pravděpodobně nemá naději na úspěch, takže stále pracujeme se strategií kombinace se standardní léčbou. I ve zmíněné studii fáze tři bude imunoterapie podávána v kombinaci s docetaxelem. Ve studiích fáze dvě testujeme i to, jak tento lék působí v kombinaci s hormonální terapií.

V onkologii solidních nádorů je obvyklé, že nejdříve je nový lék testovaný u pokročilého metastazujícího onemocnění a teprve poté sestupuje do nižších stadií, respektive do adjuvantní a neoadjuvantní léčby. Není tento přístup pro vás limitující?

Jednoznačně je. Imunoterapie v onkologii má podle všech in vitro i animálních modelů největší potenciál, pokud je podána ve velmi časné fázi nádorových onemocnění. Problém je v tom, že lékové agentury po nás chtějí důkaz, že pacienti přežívají déle. To však u časných stadií nelze v horizontu deseti let prokázat a žádný investor nepůjde do studie, která by měla trvat dvanáct patnáct let. S tímto rozporem se těžko vyrovnáváme. Přitom jsme lékovým agenturám již ukázali data, že v časných fázích náš lék skutečně zpomaluje průběh onemocnění. Oni ale trvají na tom, že musíme prokázat prodloužení celkového přežití. Musíme tedy začít s metastatickým karcinomem prostaty. Tím pádem počítáme s délkou studie čtyři roky.

Jak dlouho se dařilo vývoj léku financovat z „veřejných“ peněz?

Zcela unikátní, až neuvěřitelné je, že jsme s pomocí grantových prostředků dostali projekt až do klinického hodnocení. Pro fázi dvě nebo tři už to ale není možné, a to nikde na světě. V tuto chvíli musí být vývoj inovativního léku buď ukončen, nebo jej přebírá nějaký partner, většinou farmaceutická firma. My jsme měli štěstí, že se v pravý čas objevila velká česká finanční skupina, která klinický vývoj převzala. Tak vznikla společnost Sotio.

Asi není žádným tajemstvím, že investorem je skupina PPF. Proč šla zrovna do tohoto programu? Palcové titulky „Čeští vědci objevili lék na rakovinu“ jsou přece v novinách každou chvíli a počet týmů, které si říkají o investice, se zdá nekonečný…

To sám nevím. My jsme žádný palcový titulek neměli a žádného investora jsme ani aktivně nehledali. Byli jsme osloveni, předpokládám, že tyto naše partnery zaujala pokročilost projektu, skutečnost, že například byla připravená potřebná výrobní dokumentace a proběhla první úspěšná jednání na českém i evropském regulačním úřadě.

Nechybějí ale pro tuto část vývoje léku v Česku kvalifikovaní lidé?

Samozřejmě, že chybějí, tuto zkušenost zde nemáme. Přivést lék na trh z České republiky je velmi ambiciózní úkol. Hledání lidí, kteří by to dokázali, věnujeme obrovské úsilí. Snažíme se přitáhnout specialisty na tuto problematiku ze zahraničí, na přípravě studií pro klinické hodnocení se podílí i největší čeští, ale i světoví odborníci v oblasti karcinomu prostaty. Pracovníci českých poboček nadnárodních firem umějí velmi dobře provádět studie, zadané například zahraničními centrálami, ale mají limitovanou možnost se účastnit na procesu přípravy protokolů klinických studií a jednání s regulačními úřady. Všichni se tedy tuto problematiku učíme za pochodu sami, i za cenu případných chyb.

A stále je přitom vaším konečným cílem vytvořit globálně úspěšný produkt?

Já i profesorka Bartůňková jsme hlavně lékaři a vědci. Z této pozice neustále zdůrazňujeme, že o tom se umíme bavit, až budeme mít v ruce pozitivní výsledky studie třetí fáze.

Do jaké míry se nábor pacientů daří v českých centrech?

Zatím tam, kde jsme navázali spolupráci, cítíme opravdovou vůli se na něčem takovém podílet. Letos jsme nabrali přes sto pacientů, což já považuji za velký úspěch.

Taková studie musí být logisticky složitá. V případě vakcíny připravované z vlastního biologického materiálu nestačí jen doručit na dané pracoviště studijní léky a kontrolovat protokoly…

Jistě, složitější je to již v tom, že každý pacient musí na leukaferézu, což nemusí být vždy dostupné. Vytváříme tedy síť leukaferetických center, s nimiž spolupracujeme. Naléhavě bychom potřebovali takovou smlouvu uzavřít například v Brně. Po vyrobení je nutné skladovat přípravek v tekutém dusíku, aby byla zachována životnost buněk, které v těle pacienta aktivují imunitní odpověď.

A pokud jde o jednání se zahraničními centry?

V USA je pro nás paradoxně situace snazší. Sipuleucel je tam úspěšný, lékaři jej rádi předepisují, principy imunoterapie znají. Centra klinického zkoušení jsou tedy připravenější, domlouváme se s nimi snáze než v Evropě. Také se nebojí logistiky spojené s naším produktem, protože si to dokážou představit. Nejvíc ale podle mého názoru pomáhá vědecký background, kdy přicházíme s projektem, který má vědecky kvalitní historii publikovanou v dobrých časopisech. Na to slyší.

Nevnímáte tedy syndrom špatné zpáteční adresy?

Určitá ostražitost je cítit. Ale pro protistrany představujeme i určité zpestření v zástupu dokonale připravených a secvičených prezentací velkých farmaceutických firem. Na druhou stranu jsem při mnoha jednáních zažil i to, že ocenily, že jednáme čestně a na rovinu, a vše se snažíme mít podložené provedenými studiemi. Na jednání na Evropské lékové agentuře nebo FDA jezdíme v podobné sestavě jako například na vědecké konference a zatím se nám vždy podařilo odprezentovat a doložit vše potřebné.

Bylo vidět, že i když jsme pro tu kterou komisi někdo z maličké zemičky někde na pomezí východní a západní Evropy, tak vnímali, že jsme připravení a to, co říkáme, je podloženo poctivou vědou.

Můžete naznačit, co vyplývá ze studií, které už jsou uzavřené?

Velmi opatrně se dá hovořit o výsledcích dvou malých klinických studií fáze jedna, jež probíhají třetím rokem. U nemocných v časné fázi onemocnění, tedy hned po biochemickém relapsu, dochází u většiny pacientů ke zpomalení progrese choroby až k její stabilizaci. U nemocných v pokročilém stadiu je těžké hodnotit přežití, protože zde zatím není kontrolní skupina. Pozorujeme však výrazné prodloužení přežití v porovnání s historickými kontrolami nebo analogickými studiemi. Obě studie poskytují určité vodítko pro předpoklad, že lék by mohl pacientům přinést benefit. Jejich hlavním účelem je ale získat bezpečnostní data. Zatím se zdá, že bezpečnostní profil přípravku je velmi dobrý. Předběžná data ze studií fáze dvě, kde již jsou kontrolní skupiny, budou na konci příštího roku.

Plánujete rozšíření na další nádory?

Vědecky jsme toho nejvíce udělali u karcinomu ovaria, kde jsou možnosti farmakologické léčby velmi limitované – v podstatě tu není co pacientkám nabídnout. Rádi bychom se tedy zaměřili tímto směrem, v této indikaci již běží studie fáze jedna, v roce 2013 bychom chtěli začít s druhou fází. Za rok plánujeme zahájit klinický program u karcinomu plic.

Stavět na jediném produktu je riskantní. Hodláte se zaměřit i dalšími směry?

Kromě toho, že platformu dendritických buněk chceme rozšířit na další onkologická onemocnění, tak je vizí Sotia získat další nadějné technologie ze skupiny moderních terapií nebo diagnostických postupů, které by mohly najít klinické uplatnění.

Jak se přípravek vyrábí

Pacient na transfuzním pracovišti podstoupí leukaferetický odběr, při němž je mu odebráno cca 100 ml krve se zvýšeným obsahem leukocytů. Tato suspenze je poté zpracována v laboratoři. Leukocyty jsou kultivovány v inkubátoru a během další výroby jsou z nich připraveny nezralé dendritické buňky. Ty jsou aktivovány směsí nádorových antigenů. Takto upravené dendritické buňky mají po dozrání zesílenou schopnost vyvolat imunitní reakci proti nádorovým buňkám. Léčivý přípravek je na konci výroby zamražen a skladován při teplotě ‑196 °C. Jednotlivé dávky jsou po rozmražení formou podkožní injekce aplikovány opakovaně po dobu nejméně jednoho roku pacientovi.

Prof. MUDr. Radek Špíšek, Ph.D. Absolvoval 1. lékařskou fakultu Univerzity Karlovy a postgraduální studium v oboru imunologie. V letech 2000 až 2002 pracoval v Institute de Biologie na Univerzitě v Nantes ve Francii. Tři roky (2005 až 2007) působil v týmu Ralpha Steinmana, držitele Nobelovy ceny za lékařství a fyziologii, na oddělení nádorové imunologie Rockefellerovy univerzity v New Yorku. Ve své vědecké práci se věnuje výzkumu v oblasti nádorové imunologie a protinádorové imunoterapie. Je profesorem v oboru lékařské imunologie na 2. lékařské fakultě Univerzity Karlovy. Klinické atestace má z pediatrie a z oboru alergologie a klinická imunologie.

Zdroj: Medical Tribune