Pokroky v léčbě renálního karcinomu a karcinomu plic
Bezkonkurenčně nejvýznamnější světovou onkologickou akcí je výroční zasedání Americké společnosti klinické onkologie. I v USA je jen několik málo míst, která mohou tak obrovské setkání hostit. Už po několik let se proto koná v McCormickově kongresovém centru v Chicagu, kam se v prvním červnovém týdnu sjelo přes 30 000 účastníků. Přinášíme souhrn několika sdělení týkajících se cílené léčby solidních nádorů. Prvním z nich je karcinom ledviny, kde je léčebný algoritmus asi nejsložitější. Druhý pak představuje nemalobuněčný karcinom plic, do jehož terapie cílená léčba vstupuje sice s odstupem, ale o to razantněji.
Objektivní odpověď (OR) na sunitinib u metastatického karcinomu ledviny (mRCC): analýza 1 059 pacientů léčených v klinických studiích
Sunitinib dosahuje výraznou objektivní odpověď (objective response, OR) a zlepšuje přežití bez progrese (PFS) u pacientů s metastatickým karcinomem ledviny (metastatic renal cell carcinoma, mRCC) (N Engl J Med 2007;356:115). Byla provedena retrospektivní analýza, v níž šlo o charakterizaci míry OR při léčbě sunitinibem (Tx) a OR asociované znaky pacientů a přežití (první autor: Ana M. Molina, MD, Memorial Sloan‑Kettering Cancer Center, New York).
Údaje ze šesti studií fáze II a III pocházely od 1 059 pacientů, kteří dostávali sunitinib v ověřeném terapeutickém režimu 50 mg/den 4 týdny/2 týdny přestávka (n = 689; 65 %) nebo v 37,5mg kontinuálních dávkách jednou denně (n = 370; 35 %), v první (n = 783; 74 %) a druhé linii (n = 276; 26 %). Medián PFS a celkového přežití (OS) byly hodnoceny Brookmeyerovou a Crowleyho metodou a porovnány log‑rank testem mezi odpovídajícími a neodpovídajícími, dříve a později odpovídajícími (odpověď ≤ a >12 týdnů, v daném pořadí). Východiskové charakteristiky byly porovnávány Fisherovým exaktním testem, T‑testem nebo Wilcoxonovým Rank‑sum testem.
Z 1 059 pacientů mělo 398 (38 %) potvrzenou, výzkumníkem zhodnocenou OR podle kritérií RECIST (včetně 12, kteří dosáhli kompletní odpovědi), z nichž 105 (26 %), 243 (61 %), 314 (79 %) a 342 (86 %) mělo odpověď za 6, 12, 18 a 24 týdnů, v daném pořadí. Medián (rozpětí) času na odpověď tumoru (time to tumor response, TTR) byl u všech pacientů 10,6 (2,7 až 94,4) týdne, což bylo podobné v 1. linii i 2. linii Tx. Odpovídající měli lepší základní ECOG skóre, příznivější klasifikaci rizikových faktorů na základě publikovaných MSKCC dat, delší interval od prvotní diagnózy, větší podíl předcházející nefrektomie a nižší přítomnost prvotních kostních metastáz (všechny p < 0,05). Dříve odpovídající měli více plicních metastáz (p < 0,01). Medián PFS (16,3 vs. 5,3 měsíce) a OS (40,1 vs. 14,5 měsíce) byl signifikantně delší u odpovídajících oproti neodpovídajícím (obojí p < 0,001), s podobnými výsledky bez ohledu na 1. linii či 2. linii Tx. Medián OS se nelišil mezi dříve a později odpovídajícími (p = 0,1438).
Závěrem studie je, že OR bylo dosaženo u 38 % z 1 059 pacientů s mRCC léčených sunitinibem a bylo predikováno příznivými předléčebnými prognostickými faktory. Pacienti s OR měli delší PFS a OS. Medián TTR byl 10,6 týdne a charakteristiky a výsledky dříve a později odpovídajících byly podobné, kromě vyššího výskytu plicních metastáz mezi později odpovídajícími.
Axitinib v první linii léčby metastatického karcinomu ledvin (mRCC): analýzy celkové účinnosti a farmakokinetiky (FK) randomizované studie fáze II
Axitinib je účinný selektivní inhibitor receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR) druhé generace s účinností u metastatického karcinomu ledvin (metastatic renal cell carcinoma, mRCC). Vzhledem k variabilní farmakokinetice (FK) a farmakodynamice dochází u některých pacientů při standardním dávkování 5 mg 2× denně k suboptimální expozici léku. Dříve provedené analýzy ukázaly, že zvýšení dávek se projevilo zvýšením účinnosti; je tedy vhodné volit postup titrace dávek podle individuální snášenlivosti, který vede k dosažení optimální expozice a zlepšení výsledků léčby. Tato randomizovaná studie fáze II hodnotila účinnost a bezpečnost titrace dávky axitinibu od 5 mg 2× denně až do maximální dávky 10 mg 2× denně v léčbě mRCC první linie (první autor: B. I. Rini, Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland).
Pacienti s dosud neléčeným mRCC dostávali axitinib v dávce 5 mg 2× denně v průběhu úvodního (lead‑in) 4týdenního období (1. cyklus). Následně byli pacienti po dvou po sobě jdoucích týdnech hodnot krevního tlaku (TK) ≤ 150/90 mm Hg, bez toxických účinků > 2. stupně souvisejících s axitinibem, bez snížení dávky a ≤ 2 antihypertenzivy randomizováni v dvojitě zaslepeném režimu k léčbě axitinibem v dávce 5 mg 2× denně + titrace dávky buď axitinibem (rameno A), nebo placebem (rameno B); pacienti nevhodní pro randomizaci pokračovali v léčbě stejnou dávkou (rameno C). Primárním výsledným ukazatelem je četnost objektivních odpovědí (objective response rate, ORR). Patnáctý den 1. cyklu byly u podskupiny pacientů provedeny sériové 6hodinové odběry pro stanovení FK a 24hodinové ambulantní monitorování krevního tlaku (ambulatory BP monitoring, ABPM).
Celkem bylo zařazeno 203 pacientů; 112 bylo randomizováno do ramene A nebo B a 91 do ramene C. Prvního července 2011 byly vypočtené hodnoty ORR (95% CI) 40,2 % (31,0 až 49,9) v ramenech A + B (sdružená analýza při zaslepení) a 56,0 % (45,2 až 66,4) v rameni C. Medián přežití bez progrese (median progression‑free survival, mPFS) (95% CI) byl 13,7 měsíce (9,2 až – nemožno odhadnout) v A + B a 12,2 měsíce (8,6 až 16,7) v C. Pacienti s expozicí léku nad terapeutickým prahem (AUC24 ≥ 300 ng · h/ml; n = 27) 15. den 1. cyklu měli delší mPFS a vyšší ORR než pacienti s nižší než terapeutickou expozicí (n = 25) (mPFS [95% CI]: 13,9 měsíce [12,2 až − nemožno odhadnout] vs. 8,3 měsíce [5,5 až − nemožno odhadnout]; ORR: 59 % vs. 48 %). Pacienti s průměrným zvýšením diastolického TK (ΔdTK) ≥ 15 mm Hg (n = 18) podle ABPM měli vyšší ORR než pacienti s ΔdTK < 15 mm Hg (n = 36) (61 % vs. 53 %).
Studie potvrdila, že axitinib je účinným lékem pro terapii mRCC první linie a je spojen s vysokou ORR a mPFS > 1 rok. Předběžné výsledky ukazují, že terapeutická expozice léku a ΔdTK ≥15 mm Hg 15. den 1. cyklu mohou být spojeny s lepšími výsledky léčby.
Studie fáze III AXIS srovnávající axitinib a sorafenib u metastatického karcinomu ledvin: aktualizované výsledky u pacientů léčených cytokiny
Axitinib je účinný selektivní inhibitor receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR), který prodloužil ve srovnání se sorafenibem ve studii fáze III AXIS přežití bez progrese (PFS) u pacientů s metastatickým karcinomem ledvin (metastatic renal cell carcinoma, mRCC). U pacientů po léčbě cytokiny byl medián PFS (mPFS) 12,1 měsíce. V dříve provedené studii fáze II axitinibu u mRCC refrakterního na cytokiny byl mPFS 13,7 měsíce a četnost 5letého celkového přežití (OS) byla 20,6 procenta. Byly popsány aktualizované výsledky PFS a OS u pacientů po léčbě cytokiny ze studie AXIS (první autor: M. D. Michaelson, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston).
Do souboru bylo zařazeno 723 pacientů se světlobuněčným mRCC a progresí onemocnění po 1 systémové terapii, z nichž 251 bylo předtím léčeno interleukinem 2 (IL‑2) nebo interferonem alfa (IFNα). Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě axitinibem (počáteční dávka 5 mg 2× denně) nebo k léčbě sorafenibem (400 mg 2× denně).
Dne 3. června 2011 byl mPFS (95% CI) pro pacienty léčené cytokiny 12,0 měsíce (10,1 až 13,9) ve skupině axitinibu (n = 126) vs. 6,6 měsíce (6,4 až 8,3) ve skupině sorafenibu (n = 125): HR (95% CI) 0,519 (0,375 až 0,720); p < 0,0001. U pacientů léčených režimem obsahujícím IL‑2 byl mPFS (95% CI) 15,7 měsíce (8,3 až 19,4) ve skupině axitinibu (n = 37) vs. 8,3 měsíce (4,7 až 15,7) ve skupině sorafenibu (n = 38). U pacientů léčených samotným IFNα byl mPFS (95% CI) 12,0 měsíce (10,0 až 13,8) pro axitinib (n = 89) vs. 6,5 měsíce (6,4 až 8,2) pro sorafenib (n = 87). Dne 1. listopadu 2011 byl medián OS (95% CI) ve skupině léčené cytokiny 29,4 měsíce (24,5 až − nemožno odhadnout) pro axitinib vs. 27,8 měsíce (23,1 až 34,5) pro sorafenib: HR (95% CI) 0,813 (0,555 až 1,191); p = 0,144. Profily nežádoucích příhod byly v obou ramenech podobné. V důsledku toxicity přerušil léčbu axitinibem malý počet pacientů (5,6 %). Nežádoucí příhody hlášené u > 25 % pacientů léčených cytokiny, kteří dostávali axitinib, byly průjem (49,2 %), hypertenze (47,6 %), únava (35,7 %), dysfonie (29,4 %) a syndrom ruka–noha (28,6 %).
Axitinib vedl u pacientů léčených cytokiny k mediánu PFS a OS 1, resp. 2,5 roku, což potvrdilo výsledky předchozí studie fáze II, a byl dobře snášen. PFS bylo v léčbě mRCC druhé linie delší než v případě sorafenibu a toto přežití je lepší než v případě historických výsledků jiných léků v léčbě mRCC druhé linie.
Výsledky mezinárodní studie fáze II crizotinibu u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s pozitivním ALK
Přibližně 3 až 5 % nemalobuněčného karcinomu plic (non‑small‑cell lung cancer, NSCLC) obsahuje přeskupení genu ALK. Crizotinib je první perorální zástupce skupiny kompetitivních inhibitorů ALK s malou molekulou účinný proti MET. PROFILE 1005 je probíhající mezinárodní, multicentrická, otevřená studie fáze II s jedním ramenem, která hodnotí bezpečnost a účinnost crizotinibu (250 mg 2× denně v 3týdenních cyklech) u pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivním ALK, u nichž došlo k progresi po ≥ 1 chemoterapii pro recidivující/pokročilé/metastatické onemocnění (první autor: D. W. Kim, Soul National University Hospital, Soul, Jižní Korea).
Odpověď nádoru byla hodnocena jednou za 6 týdnů podle kritérií RECIST 1.1. Při vstupu, 1. den každého cyklu a na konci léčby bylo provedeno hodnocení příznaků uváděných pacienty a globální kvality života (quality of life, QOL) pomocí dotazníků QLQ‑C30 a LC‑13 vytvořených EORTC.
V červnu 2011 bylo možno hodnotit bezpečnost u 439 pacientů a odpověď nádoru u 255 pacientů. Medián věku byl 53 let. Většina pacientů byly ženy (53 %), osoby, které nikdy nekouřily (65 %) a měly adenokarcinom (92 %), s PS 0 až 1 (83 %) podle ECOG a ≥ 2 předchozími režimy chemoterapie (85 %). U pacientů, u nichž bylo možno hodnotit účinnost, byl medián trvání léčby 25 týdnů (77 % stále v léčbě pokračuje). ORR byla 53 % (95% CI 47 až 60), četnost kontroly onemocnění (disease control rate) v 12. týdnu byla 85 % (95% CI 80 až 89), medián trvání odpovědi byl 43 týdnů (95% CI 36 až 50) a medián PFS byl 8,5 měsíce (95% CI 6,2 až 9,9). Nejčastější nežádoucí příhody související s léčbou byly vizuální účinky (50 %), nausea (46 %), zvracení (39 %) a průjem (35 %), většinou 1. až 2. stupně. Celkem 29 pacientů (6,6 %) mělo závažné nežádoucí příhody související s léčbou, k nimž patřily dušnost a pneumonitida (po 4 pacientech; 0,9 %) a febrilní neutropenie a cysta ledviny (po 2 pacientech; 0,5 %). Statisticky významné (p < 0,05) a klinicky smysluplné (≥ 10 bodů) zlepšení oproti vstupu bylo pozorováno v případě příznaků uváděných pacienty: celková bolest, bolest na hrudi, kašel, dušnost, nespavost, únava a globální QOL.
Crizotinib vedl k vysoké četnosti odpovědí a delšímu PFS, měl příznivý profil snášenlivosti a vedl ke zlepšení příznaků uváděných pacienty. Tyto výsledky výrazně podporují použití crizotinibu jako léčebného standardu u pokročilého NSCLC s pozitivním ALK.
Zdroj: Medical Tribune