Možnosti léčby SLE v době rozvíjející se biologické léčby

Systémový lupus erythematodes (SLE) je multifaktoriální autoimunitní orgánově nespecifické zánětlivé onemocnění postihující převážně ženy v reprodukčním věku. Nevyhýbá se však ani dětem, mužům či seniorům, je však v těchto skupinách vzácnější. Takřka všechny tělesné orgány a systémy mohou být tímto onemocněním postiženy, k těm nejčastějším projevům patří postižení kůže, kloubů, serózních blan, krevního systému, k těm nejzávažnějším pak postižení ledvin, centrálního nervového či kardiovaskulárního systému.

Laboratorně je pro SLE typická tvorba orgánově nespecifických protilátek, které jsou namířeny proti nukleárním, cytoplazmatickým i povrchovým antigenům vlastního těla. U většiny nemocných lze detekovat antinukleární protilátky, které lze pak dále specifikovat. Škála závažnosti lupusu je mimořádně široká. Onemocnění zahrnuje stavy poměrně benigní i stavy velmi nebezpečné s akutním orgánovým selháním a s vysokou mortalitou. Nemocný může trpět pestrou paletou symptomů a má různou prognózu, která závisí na závažnosti orgánového postižení. Vzhledem k nejistému průběhu onemocnění je v naprosté většině případů nutná dlouhodobá účinná léčba a sledování nemocného založené na dobré komunikaci mezi lékařem a pacientem, popř. jeho rodinou.

Terapie

Léčba je zaměřena na zvládnutí aktivní nemoci, na udržení remise onemocnění, na zabránění vzniku závažného orgánového postižení, na prevenci vzniku druhotných komplikací či na jejich zvládání. Vyžaduje správný výklad řady klinických symptomů i laboratorních nálezů a systematickou prevenci a terapii relapsů onemocnění, komplikujících infekcí, jakož i efektivní tlumení vedlejších účinků terapie a chronického zánětlivého procesu. Pro některé klinické situace existují propracovaná léčebná schémata (lupus nefritida), jedná se však o onemocnění s heterogenním klinickým obrazem, který si vyžaduje často velmi individuální přístup k terapii. Řada medikamentózních léčebných prostředků používaná u SLE je široká, sahající od nesteroidních antirevmatik přes antimalarika, kortikosteroidy k cytotoxickým látkám, imunoglobulinům, imunoablativní terapii, nověji pak k biologické léčbě. Právě k biologické léčbě SLE se upíná v současnosti pozornost. Užití cílené terapie učinilo v minulých letech nemalý průlom v léčebných paradigmatech revmatoidní artritidy, spondylartritid či psoriatické artritidy. Otázkou zůstává, zde lze podobný efekt očekávat rovněž v případě systémových chorob pojiva, v tomto případě SLE.

Medikamentózní léčba

Vedle všeobecných doporučení pro terapii SLE zarhnujících fotoprotekci, dietu a vhodnou nutrici, ukončení kouření, imunizaci ad. hraje významnou roli medikamentózní léčba.

Nesteroidní antirevmatika (NSA)

Jsou často předepisována u SLE k symptomatickému potlačení projevů choroby, jako jsou únava, teploty, obtíže ze strany skeletomuskulárního systému a mírné „sérozitidy“.

Antimalarika

Antimalarika (hydroxychlorochin, chlorochin) aktivně stabilizují lysozomální membrány, potlačují chemotaxi a migraci polymorfonukleárů a zasahují i do některých funkcí T‑ a B‑lymfocytů. Jsou nezastupitelná při terapii kožních forem lupusu, ale také u muskuloskeletálního postižení a u mírnějších sérozitid a jejich indikace se v rámci lupusu stále rozšiřuje. Dlouhodobé studie ukázaly, že zejména hydroxychlorochin zabraňuje poškození ledviny, centrálního nervového systému, redukuje četnost relapsů, zřejmě díky antitrombotickému účinku snižuje riziko akcelerované aterosklerózy a kardiovaskulárních příhod a snižuje mortalitu nemocných. V monoterapii mají význam u mírnějších forem SLE, u středně závažných a závažných pak často v kombinacích s dalšími léky. Antimalarika jsou všeobecně dobře snášena a jsou bezpečná. Mezi nežádoucí účinky antimalarik patří gastrointestinální potíže v podobě nevolnosti, vzácně útlum krvetvorby či rozvoj hemolytické anémie při nedostatečnosti glukóza‑6 fosfátdehydrogenázy či při závažnějších poruchách jater. Existuje možnost ukládání léku do rohovky projevující se rozmazaným viděním a kruhy kolem světelných bodů. Keratopatie je však v naprosté většině případů po vysazení léku plně reversibilní. Obávanější komplikací je retinopatie, která je způsobena vazbou antimalarik na melanin pigmentové vrstvy a na poškození tyčinek a čípků sítnice. Dle dnešních poznatků představuje vysoká denní dávka větší riziko poškození zraku než dávka kumulativní. Pozdní formy postižení sítnice vedou k makulární degeneraci, atrofii očního nervu, a dokonce ztrátě zraku.

Glukokortikoidy

Glukokortikoidy jsou stále nejúčinnějším prostředkem v léčbě SLE, jejich první podání vede k rychlému, byť většinou pouze dočasnému zlepšení projevů SLE. Mohou být podávány různým způsobem – místně u kožních manifestací, aplikací přímo do hlubokých kožních lézí u diskoidní kožní formy, injekčně při entezopatiích či synovitidách, v nízkých či ve vysokých dávkách perorálně i parenterálně (velmi často také „pulsně“) při akutních, těžkých orgánových projevech choroby.

U choroby s nízkou aktivitou procesu vystačíme s úvodním dávkováním prednisonu (či methylprednisolonu) menším než 0,5 mg/kg/den, při vysoké aktivitě choroby pak s dávkami do 1 mg/kg/den. Vysoké dávky steroidů (až 1 g methylprednisolonu) lze podávat intravenózně ve 3 až 5 pulsech. Podávání vysokých dávek kortikosteroidů by mělo být časově omezeno na 6 až 8 týdnů. Po dosažení ústupu aktivity choroby je třeba dávku postupně redukovat na nejnižší možnou úroveň. Je třeba mít na zřeteli, že nežádoucí účinky léčby kortikosteroidy jsou jednou z nejčastějších příčin morbidity nemocných se SLE.

Nežádoucí účinky steroidů jsou časté, velká pozornost je v současné době věnována glukokortikoidy indukované osteoporóze. Je třeba mít na zřeteli také přítomnost útlumu činnosti nadledvin u nemocných v dlouhodobé terapii steroidy. Další úskalí terapie představují vývoj iatrogenního hyperkortisolismu, myopatie, avaskulární nekrózy hlavice kosti stehenní, glaukomu, vředové choroby žaludku a duodena, pankreatitidy, neuropsychiatrických komplikací, poruchy glukózové tolerance či steroidního diabetu. U pulsní terapie pak hrozí bezprostředně vznik arytmie, srdečního selhání či hypertenzní krize zejména u disponovaných jedinců.

Azathioprin

Je purinový analog ovlivňující biosyntézu purinů, má výrazný imunosupresní a protizánětlivý účinek. Je indikován u aktivních forem lupusu s orgánovým postižením. Je méně účinný než cyklofosfamid, je ale bezesporu bezpečnější. Lze jej také podávat jako udržovací léčbu remise dosažené cyklofosfamidem či jako prostředek umožňující snížit stávající dávku kortikoidů. Podává se v dávkách 1 až 3 mg/kg/den, udržovací dávka se pohybuje mezi 1 až 2 mg/kg/den. Na trhu je k dispozici v tabletách po 25 a 50 mg. Mezi hlavní nežádoucí účinky patří útlum krvetvorby, zažívací potíže, hepatopatie s elevací jaterních enzymů, větší dispozice k oportunním infekcím (herpes zoster). Při dlouhodobém podávání se předpokládá možnost vyšší incidence malignit zejména hemopoetického a lymforetikulárního systému, podle některých novějších prací není tento trend u SLE jednoznačně potvrzen. Je třeba dávat pozor na známou, ale někdy opomíjenou interakci s allopurinolem, který zvyšuje toxicitu azathioprinu a navozuje provleklý útlum kostní dřeně s pancytopenií.

Methotrexat

Postavení methotrexatu, antagonisty kyseliny listové, v terapii SLE není tak výlučné, jako je tomu v léčbě revmatoidní artritidy, i když jsou jeho indikace i na tomto poli poměrně časté. Představuje alternativu podání antimalarik u dominantního postižení kůže, serózních blan, u forem doprovázených pyretickou reakcí a zejména u artritid. Je podáván v dávce 7,5 až 20 mg jedenkrát týdně, perorálně či parenterálně.

Cyklofosfamid (CFA)

Alkylační agens cyklofosfamid účinkuje na úrovni nukleových kyselin prakticky během všech fází buněčného cyklu, zejména však v S fázi. Má účinek cytotoxický, imunosupresivní a protizánětlivý. Představuje v současnosti standardní terapii aktivního SLE s přítomností lupus nefritidy zejména III. a IV. histologického typu (fokální a difuzní proliferativní glomerulonefritida), vaskulitidy, rezistentní trombocytopenie či postižení CNS. Cyklofosfamid se metabolizuje v játrech na aktivní alkylační metabolity. Lze jej podávat jak perorálně, tak intravenózně. Vylučuje se zejména ledvinami, takže při poruše funkce ledvin je třeba jeho dávku redukovat. Perorálně se cyklofosfamid podává kontinuálně v dávce 1 až 3 mg/kg/den. Jako velmi účinné a poměrně bezpečné se ukázaly intravenózní pulsy CFA v dávce 5 až 10 mg/kg (0,3 až 1 g/m2) v léčbě proliferativní lupusové nefritidy. Pulsy se obvykle opakují v intervalu 3 až 4 týdnů po dobu prvních 6 měsíců, jejich podávání je možno dle stavu pacienta i prodloužit. Bezpečnější alternativou agresivně podávaného cyklofosfamidu je v případě systémového lupusu u lupusové nefritidy podávání tzv. minipulsů (dávka pod 5 mg/kg) v intervalu 2 týdnů po dobu 3 měsíců s následnou uržovací imunosupresí (azathioprin, mykofenolát) dle doporučení a výsledků skupiny Eurolupus. Pro intravenózní podání CFA existuje řada dalších schémat, která je nutno často přizpůsobit individualitě nemocného s ohledem na výsledky monitorace aktivity choroby a bezpečnosti podávání látky. Nežádoucí účinky CFA jsou častější než u azathioprinu, jedná se především o útlum krvetvorby, gastrointestinální potíže, většinou reversibilní alopecii, poškození gonád, zvýšené riziko infekce, urotoxicitu (hemorrhagická cystitida, fibróza močového měchýře, karcinom močového měchýře), vznik sekundárních malignit.

Cyklosporin A (CyA)

Lék, který byl primárně používaný v transplantologii, našel své uplatnění také v léčbě orgánových manifestací aktivního SLE. Brzdí aktivaci T‑pomahačských lymfocytů prostřednictvím snížené produkce IL‑2. Je to látka s vysokým imunosupresním účinkem. Nejvýraznější úspěch zaznamenává CyA v léčbě nefrotických syndromů u různých typů lupus nefritidy (zejména V. typu). Jeho použití u lupus nefritidy III. a IV. typu není všeobecně přijímáno, v některých zemích (Česká republika, Itálie) je však v této indikaci používán relativně často. Komparativní kontrolovaná a randomizovaná studie tuzemské provenience srovnávající efekt terapie cyklosporinem A a cyklofosfamidem na indukci a udržení remise prokázala obdobnou účinnost obou léků. Cyklosporin A se podává v dávce 3 až 5 mg/kg/den. Rovněž podávání CyA s sebou nese řadu nežádoucích účinků, na prvním místě je třeba jmenovat vznik hypertenze a paradoxně riziko nefrotoxicity.

Mykofenolát mofetil

Nově má velmi pevnou pozici v terapii lupusu. Používá se při selhání jiné imunosupresivní terapie. V nových doporučeních ACR (American College of Rheumatology) je základním lékem pro indukční i udržovací léčbu proliferativních i membranózních forem lupusové nefritidy. V indukční léčbě se podává v dávce 2 až 3 g denně, v udržovací léčbě v dávce 1 až 2 g/denně. Mezi nežádoucí účinky mykofenolátu se řadí průjem, riziko infekcí, možnost vzniku leukopenie, trombocytopenie či hypertenze. Podobně jako cyklofosfamid či methotrexat je kontraindikovaný v graviditě.

i.v. imunoglobuliny

Intravenózní podávání imunoglobulinů je indikováno u SLE někdy jako alternativní léčba při kontraindikaci jiné formy imunosuprese. Hlavní klinickou indikací, a to ve vybraných případech, je refrakterní trombocytopenie, hemolytická anémie či refrakterní lupusová glomerulonefritida. Zpravidla se podávají vysoké dávky 300 až 400 mg/kg/den po dobu 5 dnů (ev. 1 až 2 g/kg 2 dny) s možností opakování za 3 až 4 týdny dle klinické odpovědi a dle závažnosti stavu nemocného. Kontraindikací podání imunoglobulinů je IgA deficience, kdy jejich podání vyvolá vysokou horečku, třesavky, bolesti břicha a na hrudi či ve svalech.

Dapson a dehydroepiandrosteron

Dapson je oslabený androgen, který se používá někdy v terapii trombocytopenie a léčbě diskoidní formy SLE. Dehydroepiandrosteron vedl k snížení aktivity SLE v některých klinických studiích a je v rámci léčby SLE zmiňován více než dvě desetiletí. U nás se léčba těmito přípravky prakticky nepoužívá.

Leflunomid

Leflunomid bývá nasazován spíše kasuisticky u nemocných s dominující artritidou, kteří byli rezistentní k podávání antimalarik či methotrexatu.

Tacrolimus (FK 506)

Tacrolimus (FK 506) lokálně aplikovaný zlepšoval kožní chorobu u několika nemocných rezistentních na cyklofosfamid a cyklosporin.

Biologická léčba

Vývoj biologické léčby systémového lupusu jde ruku v ruce s poznáním patogeneze choroby. Cíle léčby představují zejména B‑buňky, které jsou v případě SLE zdrojem nadprodukce orgánově nespecifických autoprotilátek. Ovlivnění přižití B‑buněk lze dosáhnou jednak interakcí s CD20 či CD22, jednak ovlivněním systému molekuly BLYSS(BAFF) a jejich receptorů. Dalšími perspektivními cíly biologické léčby u SLE je interakce s kostimulačním systémem aktivace T‑lymfocytů (například abatacept) nebo blokáda cytokinů či složek podílejících se na vzniku a udržení zánětu u choroby (IL‑6, INFalfa) (obr.). Nejvíce klinických dat ohledně užití v léčbě SLE je k dispozici v případě rituximabu a belimumabu.

Rituximab

Kombinace terapie chimérickou protilátkou anti‑CD20, cyklofosfamidu a kortikoidů přinesla slibné výsledky v nekontrolovaných, observačních studiích. Léčba byla efektivní také ve skupině 90 pacientů s refrakterní chorobou. Výsledky dvou velkých, dvojitě slepých, randomizovaných studií s rituximabem u lupusu bez nefritidy (EXPLORER) a s lupusovou nefritidou (LUNAR) však v primárních cílech neprokázaly oproti placebu očekávaný efekt. Subanalýzy svědčí pro větší efektivitu této léčby u afroamerické a afrokaribské populace a u těžkých forem nemoci. V těchto studiích se podával rituximab ve dvou infuzích v dávce 1 g po 14 dnech. Neúspěch těchto studií v dosažení primárních cílů se vysvětluje vysoce efektivní imunosupresní terapií v obou ramenech (glukokortikoidy, mykofenolát). Terapie rituximabem by měla zůstat zatím vyhrazena refrakterním formám lupusu zejména s nefritidou, u kterých selhala terapie cyklofosfamidem a/nebo mykofenolátem. Mezi nežádoucí účinky rituximabu patří alergické reakce, riziko infekcí a obávanou komplikací je reaktivace JC viru s fatální progresivní multifokální leukoencefalopatií (PML).

Belimumab

Je monoklonální protilátka proti molekule Blyss, která ovlivňuje aktivaci a přežití B‑lymfocytů. Na základě studií BLISS 52 a BLISS 76 byla registrována FDA pro léčbu středně závažných a závažných forem SLE s výjimkou aktivní lupusové nefritidy či neurolupusu. Za zmínku stojí, že je to první lék po padesáti letech registrovaný FDA s výslovnou indikací lupusu (po aspirinu, glukokortikoidech a hydroxychlorochinu). Přípravek Benlysta je určený jako přídatná léčba u dospělých pacientů s aktivním systémovým lupus erythematodes (SLE) s pozitivními autoprotilátkami s vysokým stupněm aktivity onemocnění (např. pozitivní protilátky proti dvouvláknové DNA [anti‑dsDNA] a nízká koncentrace komplementu) navzdory standardní léčbě. Doporučené dávkovací schéma je 10 mg/kg přípravku Benlysta ve dnech 0, 14 a 28 a poté ve 4týdenních intervalech. Stav pacienta je třeba pravidelně hodnotit. Pokud po 6 měsících léčby nedojde ke zlepšení kontroly onemocnění, je třeba zvážit přerušení léčby přípravkem Benlysta. V České republice probíhají v současnosti jednání o uvedení tohoto přípravku na náš trh.

Další perspektivy léčby SLE

V současné době probíhají klinické studie III. fáze u řady většinou biologických léků SLE (abatacept, epratuzumab, atacicept, ocrelizumab, tocilizumab, ofatuzumab), jež zhodnotí jejich případný přínos pro léčbu choroby.

Nefarmakologická léčba

Plazmaferéza je u SLE stále diskutovanou metodou. Je schopna odstranit cirkulující imunokomplexy a protilátky z oběhu, které jsou pokládány za prostředníky tkáňového poškození. Jeví se užitečná v úzce specifikovaných a vybraných situacích (mikroangiopatické postižení ledvin, hemolyticko‑uremický syndrom), někdy ve spojení s bezprostředně po plazmaferéze podanými pulsy cyklofosfamidu.

Do sféry experimentální léčby refrakterních forem nemoci bez možnosti další farmakologické intervence patří autologní transplantace hemopoetických buněk po imunoablativní chemoterapii cyklofosfamidem. Je to však metoda komplexní, velmi drahá a zatížena v případě SLE velkou mortalitou.

Chirurgická splenektomie je alternativní léčbou závažných, na terapii nereagujících cytopenií. Přistupuje se k ní po selhání předcházející léčby, bezprostředně po výkonu existuje zvýšené riziko infekcí.

Závěr

Doporučení Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) shrnula v roce 2008 poznatky založené na důkazech o racionální diagnostice, monitoraci a léčbě SLE. Vzhledem k rychlému vývoji nových léků a narůstajícím novým údajům o jejich efektivitě u SLE se očekává jejich brzká inovace. Nová doporučení ACR pro léčbu lupusové nefritidy byla představena na podzim 2011 a očekává se jejich publikace. Je nesporné, že prognóza nemocných se systémovým lupusem se mění ruku v ruce s pokroky v jeho léčbě. V období před zavedením kortikoidů se 5leté přežívání od stanovení diagnózy pohybovalo kolem 50 procent. Po zavedení glukokortikoidní léčby se pětileté přežívání zvýšilo na 75 procent. Použití imunosupresní terapie zvyšuje dále pětileté přežívání na 85 až 90 procent. Současně se však zvyšuje potřeba prevence a léčby závažných pozdních komplikací choroby, jako jsou osteoporóza, akcelerovaná ateroskleróza, zvýšené riziko nádorových onemocnění či léčba infekcí. Přes nesporné úspěchy imunosupresivní terapie stále u řady nemocných selhává a navíc je spojena s řadou nežádoucích účinků. Řada léků je stále používaná de facto „off‑label“, což je případ i mykofenolátu. Paradoxem hraničícím s absurditou zůstává jeho čelné místo v mezinárodních doporučeních pro léčbu lupusové nefritidy a jeho ztížená dostupnost pro naše pacienty v případě rigorózního výkladu indikace plátcem (zdravotní pojišťovnou). Je třeba také nalézt správné indikace pro nové biologické léky, které byly či v brzké budoucnosti budou pro léčbu této závažné choroby registrovány.

Zdroj: Medical Tribune