Paracetamol a vznik astmatu a alergie

Užívání paracetamolu je v současnosti považováno za jednu z příčin narůstající incidence astmatu a alergických nemocí. Paracetamol zvyšuje i riziko atopického ekzému, opakovaných bronchitid a CHOPN. Míra rizika je závislá na kumulativní dávce paracetamolu.

Z některých studií je patrný negativní vliv i krátkodobého požití malých dávek. Individuální citlivost vychází z genetických polymorfismů různých struktur souvisejících s metabolismem paracetamolu.

Paracetamol je metabolitem i náhradou svého toxičtějšího předchůdce fenacetinu, za který mnoho lidí zaplatilo chronickou renální insuficiencí. Jeho užívání je v průmyslově vyspělém světě masové, a to od kojeneckého věku přes batolecí, předškolní i školní věk, dospělost i graviditu.

Jedním z důvodů vysoké preskripce a konzumace paracetamolu je neznalost účinků za situace, kdy převládá optimistické hodnocení z let jeho zavádění do praxe. Paracetamol je analgetikum – antipyretikum, je však částečně příbuzný i s antirevmatiky typu NSAID. Analgetické účinky jsou způsobeny modulací kanabinoidního systému v CNS, také však inhibicí 3. isoenzymu cyklooxygenázy (COX‑3) v CNS. Antipyretické působení nastává inhibicí COX‑2 v CNS se supresí prostaglandinu E2 v hypothalamu. Je třeba počítat i s inhibicí COX‑1 pro možnost hypersenzitivní reakce aspirinového typu.

Toxicita paracetamolu a hypersenzitivita

S narůstajícím používáním paracetamolu přibývaly případy těžkého jaterního poškození po jeho větším nebo i menším předávkování. Dnes jde o nejčastější příčinu jaterního selhání ve Velké Británii i v USA, kde jsou toxikologická centra nejvíce využívána právě z důvodu této intoxikace. Jindy je významnější porucha krvetvorby, hemolýza, akutní tubulární nekróza, poškození myokardu nebo pankreatitida. V plicích může dojít k akutnímu toxickému poškození, zatímco léčebné dávky vedou k poklesu antioxidačního redukovaného glutathionu (GSH) v plicích.

Stav GSH souvisí také se zhoršenou schopností eliminace toxického metabolitu v pneumocytech. Za toxickou se považuje u dospělých již dávka 6 g/24 h (= 3 tbl. Paralenu každých 6 hodin), pro citlivé jedince je však tato hodnota podstatně nižší. V USA je proto maximální dávkou 650 miligramů. Hypersenzitivní reakce mohou způsobit bronchospasmus, exantémy až Quinckeho edém, hypotenzi, akutní rhinitidu a anafylaxi.

Paracetamol a riziko vývoje astmatu a alergie

S narůstajícím užíváním paracetamolu stoupá riziko onemocnění astmatem, chronickou alergickou rhinitidou, atopickým ekzémem, opakovanými bronchitidami a CHOPN. Tomuto odpovídají i metaanalýzy. Eneli v analýze 22 vybraných studií uvádí počet nově diagnostikovaných onemocnění astmatem u uživatelů paracetamolu o 63 % vyšší než u jedinců bez paracetamolu.

Etminan v metaanalýze z roku 2010 zhodnotil 19 studií s celkovým počtem 425 140 jedinců se závěrem stejným jako Eneli. U dětí, které užívaly v prvním roce života paracetamol, bylo souhrnně zjištěno 1,6× větší riziko astmatu. K dispozici jsou i další metaanalýzy s podobnými výsledky. Jednoznačný nárůst rizika astmatu, alergie a ekzému byl u dětí prokázán i po aplikaci paracetamolu v těhotenství.

Lehké, ale signifikantní navýšení rizika nastává rovněž po sporadické aplikaci. Riziko bývá vyjádřeno pomocí OR (odds ratio), ev. RR (risk ratio). Jde o indexy vyjadřující výskyt onemocnění v aktivní skupině dělený výskytem ve skupině kontrolní. Ve studiích je nutné vyloučit vliv modifikujících faktorů, např. infekce. Vzestup rizika o 30 % pro paracetamol a astma je vhodné považovat za nejen statisticky, ale i klinicky a epidemiologicky vysoce významný.

Paracetamol u kojenců do 1 roku

Mezinárodní rozsáhlá průřezová studie ISAAC zaznamenala sledováním 205 487 dětí ze 73 center zvýšené riziko atopických onemocnění u 6‑ až 7letých dětí, které v prvním roce života dostávaly paracetamol. Pro astma bylo zjištěno OR = 1,46, alergickou rhinitidu OR = 1,48, atopický ekzém OR = 1,35, výsledky jsou statisticky signifikantní (p < 0,05). Výpovědní hodnota pozitivních výsledků studie ISAAC u kojenců je podporována shodnými výsledky longitudinálních studií.

Děti ve věku 6 až 7 let

Ve studii ISAAC u dětí ve věku 6 až 7 let byla zhodnocena rizika jako OR v 1. skupině s konzumací paracetamolu častější než 1× za měsíc proti 2. skupině, konzumentům paracetamolu o frekvenci 1× za rok až 1× za měsíc. Výsledky: astma OR = 3,23 (skupina 1) vs. 1,61 (skupina 2); rhinitida 2,81 vs. 1,32; atopický ekzém 1,87 vs. 1,18. Významným zjištěním byl průkaz závislosti tíže astmatu na dávce paracetamolu, který se opakovaně potvrdil i v dalších studiích, navíc s mnohanásobnou převahou těžkých forem astmatu u konzumentů paracetamolu.

Dospívající ve věku 13 až 14 let

Ve studii ISAAC III bylo sledováno 300 000 dětí ze 113 center a 50 zemí světa. Riziko astmatu u uživatelů paracetamolu minimálně 1× za měsíc bylo ve srovnání s kontrolní skupinou 2,51× větší (OR = 2,51). Při užívání 1× za měsíc až 1× za rok bylo pro astma ve srovnání s kontrolami OR = 1,43; pro atopický ekzém a frekvenci užívání je závislost také signifikantní (OR = 1,99 vs. 1,31). V případě rhinokonjunktivitidy OR = 2,39 vs. 1,38.

Paracetamol v dospělosti

Prospektivní britská longitudinální studie prokázala asociaci mezi užíváním paracetamolu a výskytem astmatu, stejně jako mezi paracetamolem a tíží astmatu. Obojí závislosti narůstaly progresivně s dávkou. Těžké astma bylo až 8× pravděpodobnější ve skupině s paracetamolem. Současný vztah k aspirinové senzitivitě nebyl prokazatelný, šlo o jiný mechanismus poškození plic. Multicentrická studie GA2LEN zjistila 2,9× větší riziko astmatu u skupiny s nejméně 1× za týden častou aplikací paracetamolu oproti skupině užívající paracetamol méně často než 1× týdně.

Paracetamol v těhotenství

Astma může začínat in utero. Styl života těhotných žen spojený s užíváním paracetamolu může mít vážné důsledky pro dítě, neboť plod je na paracetamol citlivější než dospělý organismus. Hlavní metabolická cesta detoxikace u plodu není jeho glukuronizace, ale sulfatace. Exprese glutathion sulfatázy u plodu v plicích však po 15. týdnu gestace klesá, tím stoupá riziko poškození.

V dánské studii DNBC paracetamol užívalo 30 % těhotných žen v 1. trimestru, 23 % žen v 2. trimestru a 30 % žen v 3. trimestru těhotenství (tab. 1). Tato čísla se podstatně neliší od obdobných statistik z jiných rozvinutých zemí. Zdaleka nejčastějším důvodem pro užívání paracetamolu v těhotenství byla bolest. Děti, jejichž matky v graviditě užívaly paracetamol, měly v 1,5 i v 7 letech života signifikantně zvýšené riziko bronchitid, astmatu i hospitalizací pro astma.

Britské longitudinální studie ALSPAC se zúčastnilo 9 400 těhotných. Paracetamol užívaný ve 20. až 32. týdnu gravidity vedl ke zvýšenýmu riziku hvízdavého dýchání (wheezing) a astmatu ve 3 a 7 letech. Wheezing v 6 měsících měl OR = 2,34, p = 0,008; ve 3 letech OR = 2,1, p = 0,003; astma v 7 letech OR = 1,39, p = 0,000005; zvýšený celkový IgE v 7 letech OR = 1,21, p = 0,00024.

V další studii z roku 2010 bylo sledováno 1 442 těhotných z New Yorku, 34 % z nich užívalo paracetamol. V 5 letech života měly děti matek s prenatálním paracetamolem signifikantně častější astma, alergii a urgentní péči pro astma. Riziko astmatu stoupalo s počtem dní užívání paracetamolu. Ke zvýšenému riziku však docházelo ve srovnání se skupinou bez paracetamolu již při užívání jednodenním, porovnáno s užíváním dvou‑ až čtyřdenním, RR = 1,29 vs. 1,94 pro wheezing persistens, u urgentního astmatu dokonce RR = 1,69 vs. 3,03, pro pozitivní IgE – RR = 1,21 vs. 1,32 (tab. 2). Asociace s výskytem astmatu u pětiletých byla zjištěna u paracetamolových podskupin v 2. a 3. trimestru gravidity. Pro graviditu jako celek byly rozdíly hodnot vysoce signifikantní (p < 0,001). Zatímco výskyt „hvízdavého dýchání v posledním roce“ (current wheeze) u dětí bez paracetamolu klesá od 1 roku života s každým dalším rokem, s prenatálním paracetamolem se výskyt current wheeze každým rokem zvyšuje.

Při hodnocení multivariantní regresní analýzou nastalo největší zvýšení rizika astmatu u pětiletých dětí s minor alelou genu pro glutathion transferázu (GSTP1A105G), jejichž matky měly v těhotenství paracetamol více než 4 dny. Polymorfismy tohoto genu mají vliv na konjugační aktivitu glutathionu, uplatňující se při detoxikaci nejrůznějších škodlivin, včetně škodlivin životního prostředí.

Výskyt alely GSTP1A105G je u Evropanů jen lehce méně častý než ve sledované populaci. Za mechanismy poruchy plic se považuje deplece plicního glutathionu a oxidativní stres. Nebyly zjištěny důkazy ovlivnění výsledků studie rasou, astmatem u matky, věkem matky, pohlavím dítěte, kouřením v domácím prostředím či léčbou antibiotiky. Uvedená studie je první svého druhu, která prokázala vztah mezi astmatem a schopností organismu detoxikovat cizorodé látky v závislosti na polymorfismech genů s touto funkcí.

Zdvojnásobení prevalence astmatu v USA u dětí v období 1980 až 1995 časově odpovídá vzestupu konzumace paracetamolu, který nastal do takové míry, že ho v těhotenství užívá většina žen v USA. Podle mínění autorit je tedy užívání paracetamolu jednou z příčin nárůstu astmatu.

S problematikou paracetamolu souvisí rovněž fakt, že v nedávné minulosti proběhly v USA práce, jež prokázaly nárůst astmatu u lidí žijících v oblastech se zvýšenou koncentrací zplodin spalovacích motorů v ovzduší. V současnosti se rozdíly mezi USA a Evropou nejeví jako významné, o čemž svědčí řada studií.

------

autor: MUDr. Jiří Novák,
Ambulance pro klinickou imunologii

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune