Léčba průlomové bolesti onkologických pacientů sublinguální formou fentanylu

Za průlomovou bolest (breakthrough pain) považujeme náhlé, přechodné a krátkodobé vzplanutí bolesti, které se objevuje u pacientů s trvalou léčbou opioidy. Průlomová bolest představuje přechodné zhoršení bolesti u pacientů s dobře kontrolovanou základní bolestí (Portenoy et al., 1990). Trvalá bolest (background pain) je charakterizována jako trvalá perzistentní bolest u nádorového onemocnění (Webster et al., 2008). V poslední době bylo systematicky přezkoumáno mnoho dokumentů a je nutné poznamenat, že v současné době neexistuje žádný konsensus o definici průlomové bolesti a původní definice z roku 1990 je nevyhovující.

Hodnoticí škály a dotazníky používané k hodnocení průlomové bolesti nejsou validované (Davies et al., 2009, Haugen et al., 2010). Na grafu 1 jsou graficky znázorněny typické epizody průlomové bolesti doprovázející stálou bolest. Většina pacientů byla dle průzkumů dlouhodobě nespokojena s léčbou průlomové bolesti (Davis et al., 2005). Častým důvodem, proč průlomová bolest nebyla cíleně a adekvátně léčena, je fakt, že ataka průlomové bolesti odezněla dříve, než dostupná analgetika začala účinkovat (Davies et al., 2009). Důležité je pacienta podrobně vyšetřit a zeptat se na důležité momenty vzniku průlomové bolesti (viz tab. 1 a 2).

Nádorová průlomová bolest je různorodá, pokud budeme vyhodnocovat charakter. Závisí na mnoha faktorech, včetně typu onkologického onemocnění, stadiu, léčbě a toleranci pacienta k bolesti. V klasické učebnici bolesti „ Challenge of pain“ (Melzack a Wall, 2008) autoři poukázali na to, že ve srovnání s jinými druhy bolesti je nádorová bolest samostatným typem bolesti, a zdůraznili, že by se k ní mělo přistupovat diferencovaně. Četnost atak průlomové bolesti hodnocené za den je u 85 % pacientů jedna ataka, u 47 % pacientů 2–4 ataky a u 17 % pacientů bylo vyhodnoceno > 4 ataky průlomových bolestí za 24 hodin. Téměř 50 % atak průlomových bolestí dosáhne svého maxima v průběhu pěti minut od vzniku bolesti. Do 15 minut od vzniku dosáhne průlomová bolest svého maxima až u 60 % jedinců (Mercadante et al., 2010). Až 48 % pacientů není schopno predikovat nástup ataky průlomové bolesti (Portenoy et al., 1999). Dlouhodobě trvala potřeba dostupnosti jednoduše aplikovatelné formy analgetika zajišťující účinnou kontrolu průlomové bolesti u pacientů s chronickými bolestmi, především v souvislosti s nádorovým onemocněním. Nové analgetikum vyvíjené k léčbě průlomové bolesti mělo být vysoce účinné s jednoduchým způsobem podání, rychlým nástupem účinku, který by měl trvat relativně krátce, s dobrou účinností, minimem nežádoucích účinků a finanční dostupností. Fentanyl je agonista na μ‑opioidních receptorech, je vysoce lipofilní, volně rozpustný v organických rozpouštědlech a mírně rozpustný ve vodě. Obsahuje jádro piperidinu, které hraje důležitou roli v účinnosti fentanylu, a to zejména usnadněním spojení s μ‑opioidními receptory. Sublinguální fentanyl (Lunaldin) se podává tak, že se tableta umístí přímo pod jazyk, kde se rychle rozpustí, a fentanyl se vstřebá ústní sliznicí. Pokud má pacient sucho v ústech, zvlhčí si je jednoduše vodou, a pak následně tabletu užije. Sublinguální forma fentanylu je určena výhradně pro léčbu průlomové bolesti u onkologických pacientů, kteří mají zavedenou trvalou léčbu opioidy. Účinnost jednotlivých dávek, bezpečnostní profil, snášenlivost a celková spokojenost pacientů po podání sublinguální formy fentanylu byla ověřena několika klinickými studiemi. Ve studii, do které bylo zařazeno 121 pacientů, z nichž bylo 38 léčeno fentanylem déle než tři měsíce a 17 déle než 12 měsíců, bylo celkem 36 nežádoucích příhod, které byly hlášeny u 23 pacientů. Snížení intenzity bolesti po podání sublinguálního fentanylu bylo statisticky významně lepší než ve skupině placeba a účinek byl nejčastěji pozorován deset minut po podání (graf 2).

Bezpečnostní profil byl podobný jako u jiných aktuálně dostupných transmukózních fentanylových produktů. Další studie hodnotila dávky 100, 200, a 400 μg fentanylu oproti placebu, které byly podávány v náhodném pořadí na čtyři epizody bolesti. Intenzita bolesti se významně snížila po podání 400 μg fentanylu ve srovnání s placebem, byla měřena po 15 minutách, zatímco dávky 100 μg a 200 μg ukázaly spíše trend směrem ke zlepšení úlevy od bolesti. Výskyt nebo závažnost nežádoucích účinků se nezvyšoval s rostoucí dávkou fentanylu (Lennernäs et al., 2010). Recentní otevřená, nerandomizovaná studie hodnotila jednotlivé a opakované dávky sublinguálního fentanylu u 48 zdravých opioid‑naivních dobrovolníků, z nichž 47 studii dokončilo (Lister et al, 2011). Fentanyl byl podáván vždy jen v jedné účinné síle 100, 200, 400 nebo 800 μg a následovalo 13 aplikací po šesti hodinách na úrovni první dávky. Pacienti, kteří užívali dávky sublinguálního fentanylu 400 a 800 μg byli premedikováni naltrexonem s cílem potlačení deprese dechového centra za monitorace pulsní oxymetrie a transkutánního pCO2. Z výsledků studie vyplynulo, že fentanyl podaný sublinguálně se rychle a spolehlivě absorbuje a plazmatické koncentrace fentanylu byly úměrné podané dávce. Po jednorázovém i při opakovaném podání neměl naltrexon žádný vliv na farmakokinetiku sublinguálního fentanylu. Po různých dávkách byly hodnoceny účinky na sledované parametry a změny byly zaznamenány zejména po 400μg a 800μg dávce sublinguálního fentanylu. Sledovaný parametr transkutánní pCO2 nebyl při diagnostice respirační deprese prokázán jako validní. Respirační deprese u opioid‑naivních dobrovolníků byla zvládnutelná pomocí jednoduchých klinických opatření za běžně používané monitorace. Další studie, nerandomizovaná, otevřená, multicentrická ve fázi III, sledovala onkologické pacienty dlouhodobě užívající opioidy (Nalamachu et al., 2011). Po dvoutýdenní titrační fázi následovala udržovací fáze 12 měsíců. Ze 139 zařazených pacientů bylo až 69 % vytitrováno na účinnou dávku sublinguálního fentanylu (dávkování, které úspěšně zaléčilo všechny epizody průlomové bolesti během dvou po sobě jdoucích dnů) a vstoupilo do udržovací fáze, která průměrně trvala 149 dnů, průměrná účinná dávka fentanylu byla 507,5 μg. Studie zaznamenala významný nárůst počtu spokojených pacientů s léčbou průlomové bolesti ve srovnání se screeningem (p ≤ 0,01). Hodnocení kvality života pomocí běžně užívaných dotazníků nezaznamenalo žádné zhoršení ve sledovaných parametrech, ale naopak v některých potvrdilo významné zlepšení (p < 0,05). Sublinguální fentanyl byl dobře tolerován, v souvislosti s aplikací fentanylu nebylo registrováno žádné úmrtí, celkem 49 pacientů (35,3 %) hlásilo nežádoucí účinky. Nejvíce pacientů uvádělo nauseu (8,6 %), zácpu (5,8 %) a somnolenci (5,8 %) U žádného pacienta nebyla po aplikaci sublinguálního fentanylu diagnostikována iritace sublinguální sliznice. Podobné nežádoucí účinky byly již dříve prezentovány u transmukózního fentanylu. Závěrem studie bylo konstatováno, že sublinguální fentanyl byl účinný a pacienti jej v dlouhodobé léčbě průlomové bolesti dobře tolerovali. Bezpečnostní profil fentanylu byl sledován déle než 12 měsíců léčby a ukázal se jako přijatelný. Jiná studie hodnotila účinnost a dlouhodobou toleranci sublinguální formy fentanylu u pacientů s nádorovou bolestí a trvalou léčbou opioidy (Rauck et al., 2009). Studie byla randomizovaná, placebem kontrolovaná, multicentrická, ve fázi III a byla provedena v 36 centrech ve Spojených státech amerických. Primárním hodnoceným parametrem byl rozdíl intenzity bolesti v intervalu 30 minut po podání sublinguálního fentanylu. Sekundárním parametrem byla rovněž intenzita bolesti hodnocená 60 minut po aplikaci a rozdíl intenzity bolesti, ze které vyplynula úleva od bolesti v celém sledovaném období. Dlouhodobá bezpečnost preparátu byla sledována až 12 měsíců. Hodnoceno bylo celkem 131 pacientů, kteří vstoupili do titrační fáze, z nichž 61 pokračovalo a bylo hodnoceno v dalších fázích studie. Sublinguální fentanyl významně snížil sledovanou intenzitu bolesti ve srovnání s placebem po 30 minutách aplikace (49,5 vs. 36,6; p = 0,0004) a rovněž 60 minut po podání (143,0 vs. 104,5; p = 0,0002). Sublinguální fentanyl významně snížil konečnou intenzitu bolesti v porovnání se vstupní intenzitou bolesti a s placebem. Nábor pacientů byl zastaven dříve, než bylo plánováno, protože průběžné výsledky analýzy byly vysoce signifikantní (na předem specifikované úrovni, p ≤ 0,0414). Celkově lze shrnout, že sublinguální fentanyl byl dobře snášen, a to jak systémově, tak lokálně. Celkem 41 pacientů popsalo nežádoucí účinky po podání studijní medikace fentanylu. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřila nausea (12,2 %), zvracení (5,3 %) a somnolence (4,6 %). Ve studii provedené ve Švédsku a Velké Británii byla hodnocena účinnost a snášenlivost sublinguálního fentanylu u průlomové bolesti, úspěšně se zúčastnilo 27 onkologických pacientů s trvalou léčbou opioidy (Lennernäs et al., 2010). Všem pacientům byla podána jedna dávka placeba a sublinguální fentanyl v dávkách 100, 200 a 400 μg v náhodném pořadí při čtyřech epizodách bolesti. Výrazná úleva od bolesti byla prokazatelná v dávce 400 μg sublinguálního fentanylu (graf 3 a 4).

Dávky 100 μg a 200 μg ukázaly pouze trend směrem ke zlepšení úlevy od bolesti. Výskyt ani závažnost nežádoucích účinků se nezvyšovaly s rostoucí dávkou fentanylu. Tato studie prokazuje účinnost sublinguálního fentanylu v dávce 400 μg již po pěti minutách (Lennernäs et al., 2010). Dle doporučení EMEA (European Medicines Agency) by přípravek Lunaldin neměli užívat pacienti s možnou přecitlivělostí (alergií) na fentanyl nebo na kteroukoli jinou složku přípravku. Přípravek nesmějí užívat pacienti, kteří současně nepodstupují udržovací léčbu opioidy pro potlačení bolesti (opioid‑naivní pacienti), pacienti trpící závažnou respirační depresí nebo závažným obstrukčním onemocněním plic. Sublinguální fentanyl je určen pro pacienty, kteří mají nastavenou pravidelnou opioidní medikaci, přičemž denní dávka opioidu by měla odpovídat alespoň 60 mg morfinu SR (tj. 40 mg oxycodonu, 25 μg/h fentanylu podávaného transdermálně, 8 mg hydromorfonu). Dávka fentanylu se musí pečlivě a postupně titrovat, je individuální a neodvozuje se z celkové denní ekvianalgetické dávky opioidu. Při dodržování jednoduchých pravidel při nastavení a titraci účinné dávky sublinguálního fentanylu je léčba bezpečná, účinná a pacienty dobře tolerovaná.

LITERATURA 

1. Cleeland CS, Gonin R, Hatfield AK, et al. Pain and its treatment in outpatients with metastatic cancer. N Engl J Med 1994;330:592–596.

2. Davis MP, Walsh D, Lagman R, LeGrand SB. Controversies in pharmacotherapy of pain management. Lancet Oncol 2005;6:696–704.

3. Davies AN, et al. An observational study of oncology patients’ utilization of breakthrough pain medication. J Pain Symptom Manage 2008;35:406–411.

4. Davies AN, Dickman A, Reid C, et al. The management of cancer‑related breakthrough pain: Recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain 2009;13:331–338.

5. Lennernäs B, Frank‑Lissbrant I, Lennernäs H, et al. Sublingual administration of fentanyl to cancer patients is an effective treatment for breakthrough pain: results from a randomized phase II study. Palliat Med 2010;24:286–293.

6. Lister N, Warrington S, Boyce M, et al. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of Ascending Doses of Sublingual Fentanyl, With and Without Naltrexone, in Japanese Subjects. J Clin Pharmacol 2011 Jan 5.

7. Melzack R, Wall PD. The challenge of pain. Penguin 2008; 53–54.

8. Mercadante S, Zagonel V, Breda E, et al. Breakthrough pain in oncology: A longitudinal study. J Pain Symptom Manage 2010;40:183–190.

9. Nalamachu S, Hassman D, Wallace MS, et al. Long‑term effectiveness and tolerability of sublingual fentanyl orally disintegrating tablet for the treatment of breakthrough cancer pain. Curr Med Res Opin 2011;27:519–530.

10. Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990;41:273–2814.

11. Portenoy RK, Payne D, Jacobsen P. Breakthrough pain: Characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain 1999;81(1–2):129–134.

12. Rauck RL, Tark M, Reyes E, et al. Efficacy and long‑term tolerability of sublingual fentanyl orally disintegrating tablet in the treatment of breakthrough cancer pain. Curr Med Res Opin 2009;25:2877–2885.

13. Webster LR. Breakthrough pain in the management of chronic persistent pain sydromes. Am J Manag Care 2008; 14:116–122.

Zdroj: Medicína po promoci