Pokročíme v terapii CLL?
Patofyziologie CLL je v současnosti velmi studovaným tématem, jelikož CLL představuje značně různorodé onemocnění od zcela neškodné nemoci nevyžadující v podstatě žádný terapeutický zásah až po značně agresivní onemocnění s relativně krátkou dobou přežívání. Medián pětiletého přežití pacientů udávaný souhrnně pro všechny podtypy CLL je zhruba 75 procent.
Existují znaky, jež jsou asociovány s horší prognózou CLL, mj. nemutovaný stav genu pro těžké řetězce IgVH, exprese CD38 a ZAP70 a chybění nebo mutace p53 v oblasti krátkých ramen chromosomu 17. Oddálení život ohrožujících komplikací u CLL je možné s využitím moderní imunochemoterapie.
Odhalení příčin a molekulárních mechanismů u CLL může napomoci získat informace o prognóze a vést k navržení nových přístupů terapie. Výzkum posledních let přinesl řadu nových zásadních poznatků o molekulárních mechanismech a signálních drahách uplatňovaných v patogenezi CLL, stejně jako o genech, jejichž případná mutace či nefunkční regulace má prognostický význam z hlediska rychlosti postupu nemoci, odpovědi na léčbu i celkové délky přežití pacienta.
I přes tuto skutečnost však zůstává prvotní příčina stále neznámá. Nový pohled na mechanismy přispívající k maligním zvratům buněk přinesl objev tzv. mikroRNA, jež jsou přítomny v různých koncentracích v normálních a nádorových buňkách. Jde o krátké úseky ribonukleové kyseliny, jež se plnohodnotně účastní regulace koncentrací buněčných komponent mechanismem inhibice syntézy proteinů z RNA. Každá mikroRNA má potenciál regulovat desítky až stovky genů, a na poli léčby maligních onemocnění tak představuje slibný nástroj pro získání kontroly nad rychlostí dělení buněk či jejich funkčních charakteristik u tak komplexních onemocnění, jakým je CLL. Práce z minulých let ukázala, že koncentrace jedné ze stovek doposud poznaných mikroRNA, konkrétně mikroRNA miR‑155, je patologicky zvýšena u CLL.
Publikace, která aktuálně vychází v prestižním americkém hematologickém časopisu Blood (Vargova et al., 2011), ukazuje možný mechanismus, jakým k tomuto zvýšení koncentrace mikroRNA miR‑155 dochází. Experimentální práce vědeckého týmu Ústavu patologické fyziologie 1. Lékařské fakulty Univerzity Karlovy a I. Interní kliniky hematologie Všeobecné fakultní nemocnice v Praze s přispěním kolegů z Masarykovy univerzity v Brně ukazují, že nádorové buňky CLL nadprodukují miR‑155 a onkogenní transkripční faktor Myeloblastoma protein zvaný MYB.
Tyto dva faktory, jež se vzájemně ovlivňují (viz obr. a legenda), představují klíčové molekuly u podskupiny CLL pacientů, kteří jsou pravděpodobně ohroženi agresivním průběhem onemocnění, jelikož vykazují negativní prognostické znaky (exprese CD38 a ZAP70 a nemutovaný stav IgVH).
Pokrok ve výzkumu molekulárních procesů, které ovlivňují patogenezi CLL, umožnilo zejména využití globálních molekulárně‑screeningových metod, jež jsou v jednom experimentu schopny odhalit probíhající procesy na úrovni celého genomu. Nově objevený vztah mezi onkogeny MYB a miR‑155 u agresivních forem CLL může představovat klíč k rozluštění dosud nevyřešených otázek, pojících se s touto častou hematologickou malignitou.
(Tento výzkum byl kromě jiných podpořen Interní grantovou agenturou Ministerstva zdravotnictví ČR NS10310‑3.)
Zdroj: Medical Tribune