Biologická léčba pomáhá i u neuroendokrinních nádorů

U mnohobuněčných organismů, tedy i u člověka, je stálost vnitřního prostředí v odpovědi na vnější i vnitřní změny zajišťována třemi komunikačními mechanismy: nervovým, endokrinním a neuroendokrinním. Nervový přenos ovládá přímo výkonnou buňku, s níž je nervové zakončení v kontaktu.

Endokrinní přenos je založen na tom, že endokrinní buňky produkují hormony, které jsou vyplavovány do krevního oběhu, a ovlivňují tak i vzdálené buňky kdekoli v organismu. Při neuroendokrinním přenosu stimulují nervová zakončení specializované buňky k produkci látek, které pak při vyplavení do krevního oběhu ovlivňují funkci vzdálených buněk.

Neuroendokrinní funkci mají neuroendokrinní žlázy, například epifýza, příštítná tělíska, paraganglia a dřeň nadledvin. Mimo tyto velké neuroendokrinní žlázy je neuroendokrinní tkáň difuzně rozptýlena v různých orgánech a systémech, zejména v zažívacím traktu, plicích, slinivce břišní, žlučových cestách, močovém traktu, v kůži a jinde.

Historie neuroendokrinních nádorů započala před 103 lety, kdy Oberndorfer v roce 1907 poprvé použil termín karcinoid k popisu submukózního nádoru tenkého střeva. V roce 1914 Gosset a Masson přišli s hypotézou původu karcinoidu v EC (enterochromafinních) buňkách tenkého střeva. Ale teprve v padesátých letech minulého století Erspamer a Asero izolovali z EC buněk 5‑hydroxitryptamin a v šedesátých letech Berson a Yalow vynalezli radioimunoesej pro inzulin v plazmě. Řada preklinických pokusů v roce 1973 vyústila v izolaci inhibičního faktoru pro uvolňování somatotropinu (Braxeau), který byl nazván somatostatinem.

Možnost farmakologického ovlivnění choroby se objevila teprve před 32 lety, v roce 1978, kdy Thulin popsal využití somatostainu ke kontrole flushe u karcinoidového syndromu. Bohužel poločas somatostatinu je velmi krátký, takže jeho podávání vyžaduje kontinuální infuzi.

Popis syntézy somatostatinových analog uveřejnil Bauer v roce 1982 a již v roce 1985 Wood podal zprávu o prvním úspěšném použití somatostatinových analog u karcinoidového syndromu. Sandostatin bylo a je možné podávat podkožně třikrát denně. Somatostatinová scintigrafie (octreosken), novinka z roku 1982, vyústila mimo jiné v roce 1992 k zahájení klinického zkoušení radioisotopové léčby neuroendokrinních nádorů.

Převratným se pro neuroendokrinní nádory stal rok 1998, přinášející depotní přípravky analog somatostatinu, které výrazně usnadnily terapii symptomatických neuroendokrinních nádorů a významně zlepšily kvalitu života nemocných. Depotní analoga lanreotid a octreotid jsou podávána s.c. nebo i.m. nejčastěji v 28denních intervalech.

Kooperativní skupina pro neuroendokrinní nádory

Ve druhé polovině devadesátých let přestaly být neuroendokrinní nádory po 95 letech existence opomíjenou jednotkou. Na jejich výzkum se zaměřily nejen farmaceutické firmy vyrábějící analoga somatostatinu, ale i zdravotnická veřejnost. V České republice vzniklo v roce 1997 zcela neformální sdružení s názvem Karcinoidová skupina. Pracovali v ní specialisté z řad gastroenterologů, pneumologů, endokrinologů, klinických onkologů, patologů, nukleární medicíny a dalších oborů, které se neuroendokrinními nádory zabývají. Neuroendokrinní nádory jsou typicky interdisciplinární jednotkou a mohou být primárně diagnostikovány kýmkoli z těchto specialistů. Karcinoidová skupina vydala za deset let své činnosti četné publikace s doporučením diagnostických i terapeutických postupů a zmapovala síť pracovišť a odborníků.

V dubnu 2008 se tato neformální, ale výkonná formace transformovala v občanské sdružení Kooperativní skupina pro neuroendokrinní nádory (KSPNN). KSPNN v průběhu své téměř tříleté existence zřídila webové stránky s informacemi pro laickou i odbornou veřejnost, s uvedením sítě pracovišť a kontaktů na patřičné odborníky (www.neuroendokrinni‑nadory.cz).

Ve spolupráci s Institutem biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně členové KSPNN připravili registr neuroendokrinních nádorů, který odstartoval v listopadu 2009 a t.č. již obsahuje údaje o 240 nemocných s endokrinními nádory. Tento registr bude plně kompatibilní s připravovaným registrem European NeuroEndocrine Tumor Society (ENETS), s níž KSPNN spolupracuje.

Molekulární biologie mění terapii

Budoucnost terapie neuroendokrinních nádorů bude díky rozvoji molekulární biologie jistě dramatická. Čekají nás i nové indikace déle používaných farmak. Na konferenci ENETS v roce 2009 prof. Arnolds zveřejnil výsledky studie PROMID, která prokázala prodloužení času do progrese pokročilých gastroenteropankreatických nádorů při podávání Sandostatinu LAR 30 mg 1× za čtyři týdny u funkčních i nefunkčních nádorů.

Očekáváme výsledky obdobné studie s podáváním lanreotidu u afunkčních nádorů. Na obzoru jsou i nová analoga somatostatinu (SOM 230) a analoga somatostatinu kombinovaná s inhibitory dopaminových receptorů.

Na letošní konferenci ASCO v Chicagu bylo neuroendokrinním nádorům věnováno klinické vědecké symposium. V jeho rámci byl zveřejněn update francouzské studie fáze III Sunitinib versus placebo u pankreatických neuroendokrinních nádorů. U 171 nemocných předléčených již chirurgicky, chemoterapií nebo analogy somatostatinu a progredujících v posledních 12 měsících bylo rameno se sunitinibem tak výrazně lepší ve všech parametrech (medián času do progrese 11,4 × 5,5 měsíce, celkové procento odpovědí nádoru 9 × 0 %, počet úmrtí 9 × 21 %), že na doporučení nezávislé komise byl další vstup do studie vzhledem k vysokému počtu nežádoucích událostí ve větvi s placebem zastaven.

Na letošní konferenci ESMO v Miláně byly zveřejněny výsledky probíhajících klinických studií RADIANT 2 a RADIANT 3 s mTOR inhibitorem everolimem (rad 001).

Ve studii RADIANT 3 James Yao (Houston, Texas, USA) a spolupracovníci hodnotili účinnost a bezpečnost everolimu v kombinaci s nejlepší podpůrnou péčí oproti placebu v kombinaci s nejlepší podpůrnou péčí u 410 pacientů s pokročilými neuroendokrinními nádory pankreatu středního a nízkého stupně diferenciace s progresí onemocnění v posledních 12 měsících. Medián přežití bez známek progrese onemocnění byl ve větvi s everolimem 11 měsíců oproti 4,6 měsíce ve větvi s placebem. Toxicita léčby byla přijatelná, nejčastější byla stomatitida.

Studie RADIANT 2 u gastrointestinálních NET, porovnávající everolimus + octreotid lar 30 mg versus octreotid lar 30 mg, již neměla tak přesvědčivé závěry, zejména pro nevyváženost skladby nemocných v obou ramenech v neprospěch kombinace everolimus + octreotid.

Z dosavadních výsledků klinických studií vyplývá, že zatímco u dobře diferencovaných neuroendokrinních karcinomů pankreatických bude součástí onkologického armamentaria kromě analog somatostatinu, interferonu a chemoterapie i everolimus a sunitinib, u gastrointestinálních dobře diferencovaných neuroendokrinních karcinomů je citlivost k chemoterapii nižší a zavedení sunitinibu a mTOR inhibitoru do klinické praxe bude vyžadovat ještě další klinické studie.

Neuroendokrinní nádory, jejichž incidence celosvětově i v České republice stále stoupá, se stále více dostávají do centra pozornosti lékařské veřejnosti. Tento fakt považujeme za velmi pozitivní, neboť lékař, který na neuroendokrinní nádor myslí, je schopen ho diagnostikovat zavčasu, ještě před rozvojem typických syndromů, a záchytem nádoru v časnějším stadiu výrazně ovlivnit prognózu nemocného. Z tohoto důvodu se česká Kooperativní skupina pro neuroendokrinní nádory přihlásila ke světovému NET Awarness Day, který byl vyhlášen na den 10. listopadu.

Zdroj: Medical Tribune