Stratifikace terapie neuroblastomu
V České republice je ročně diagnostikováno 25 až 30 dětí s neuroblastomem. Onemocnění je diagnostikováno v 50 % u dětí do dvou let, v 75 % do čtyř let a v 90 % do 10 let věku. U adolescentů a mladých dospělých se neuroblastom vyskytuje vzácně. Zato ve věkové skupině do jednoho roku věku je neuroblastom nejčastější malignitou vůbec.
Etiologie
Neuroblastomy vznikají prenatálně. Ve 20 % se prokáže amplifikace n‑myc onkogenu, která zhoršuje prognózu. U 55 % nádorů je obsah DNA téměř triploidní, u 45 % je soubor chromosomů diploidní. Nezralé neuroblastomy se skládají z velmi nezralých, malých kulatých bazofilních buněk, které vytvářejí pseudorozety. Neuroblastomy mohou vyzrát. Ganglioneuroblastom obsahuje zralé i nezralé buňky. Při úplném vyzrání se nádory nazývají ganglioneuromy. Ve fetálních nadledvinkách se nacházejí nezralé malé neuroblastomy asi 40x častěji, než jaká je jejich klinická manifestace později (neuroblastoma in situ). Spontánně regredují.
Klinický průběh
Klinická symptomatologie závisí převážně na lokalizaci nádoru. Více než 70 % neuroblastomů se nachází v břiše, v oblasti nadledvin, 13 % v hrudníku a 5 % na krku. Nespecifickými příznaky onemocnění jsou bolesti břicha, krku, zvracení, obstipace nebo průjem, bolesti kostí a kloubů, nechutenství, únava, subfebrilie či horečky. Při Hornerově syndromu (mióza, ptóza, enoftalmus) je nezbytné vždy uvažovat o neuroblastomu. Při lokalizaci nádoru v zadním mediastinu se může objevit kašel, stridor a dysfagie. Infiltrace kostní dřeně bývá u 50 % pacientů.
Primární neurologická symptomatologie vzniká u 15 % nemocných. U téměř 5 % pacientů se setkáváme s paraneoplastickými projevy z nadprodukce katacholaminů (pocení, flush, bolesti hlavy, palpitace, hypertenze), příznaky z nadměrné sekrece vasointestinálního peptidu VIP (neprospívání, vodnaté průjmy, hypokalémie). Zvláštním paraneoplastickým příznakem je akutní myoklonická encefalopatie projevující se jako syndrom opsoklonus–myoklonus.
Nádory vycházející z paraspinálních struktur se často šíří přes foramina intervertebralia a na zobrazovacích vyšetřeních pak vytvářejí typický obraz tvaru přesýpacích hodin (tzv. dump‑bell shape tumor). Alarmující je, že až 70 % dětí má již v době diagnózy detekovatelné metastázy – nejčastěji v lymfatických uzlinách, kostech a kostní dřeni. Pro neuroblastom je však poměrně charakteristické metastazovaní i do jater (orbit s typickým obrazem tzv. mývalích očí – racoon eyes) a kůže.
Diagnostika
Z laboratorních vyšetření často zjišťujeme anémii se zvýšenou koncentrací ferritinu, zvýšenou aktivitu laktát dehydrogenázy (LD) a neuronspecifické enolázy (NSE), ve 24hodinovém sběru moči jsou zvýšené koncentrace katecholaminů (dopamin, kyselina homovanilová a vanilmandlová). Pomocí zobrazovacích metod se používá sonografie břicha, která může prokázat primární nádor.
Rozsah nádoru a jeho vztah k okolním orgánům pak zobrazí MRI a CT břicha, hrudníku a spinálního kanálu. Scintigrafie s metajódbenzylguanidem MIBG zobrazuje obohacení neurosekrečních granulí v chromafinních buňkách. Při neurologické symptomatologii se provádí také lumbální punkce. Punkce kostní dřeně slouží k průkazu či vyloučení infiltrace.
Léčba a prognóza
Pro určení léčebného postupu je rozhodující stanovení stupně rizika nepříznivého průběhu onemocnění prostřednictvím klinických, biologických a genetických prognostických faktorů. Na jejich základě jsou pacienti rozděleni do skupiny nízkého, středního a vysokého rizika.
Lokalizované formy neuroblastomů jsou řešitelné prostou chirurgickou excizí, ale přibližně polovina neuroblastomů se iniciálně projevuje diseminací. Neuroblastomy vyššího klinického stadia mají obecně špatnou prognózu, která je ovlivněna nejen přítomností nebo absencí některých rizikových faktorů v době stanovení diagnózy, ale také rozsahem a účinností podané protinádorové léčby.
Rozsah chirurgické resekce závisí na zkušeností operatéra a vztahu nádoru k okolním strukturám či jeho prorůstání do nich. Mezinárodně uznávaný přehled chirurgických rizikových faktorů resekce, vycházející z detailní analýzy provedených zobrazovacích vyšetření, se nazývá Image Defined Surgical Risk Factors (IDSRF), rizikové faktory chirurgického zákroku definované zobrazovacími metodami.
Lokalizace primárního nádoru a jeho šíření do okolních struktur může vyvolat závažné život ohrožující stavy či systémová postižení.
Přítomnost jen jediného život ohrožujícího stavu je indikací k předoperační chemoterapii. Se zaváděním účinných chemoterapeutických režimů se resekce primárního nádoru odsouvá až po neoadjuvantní chemoterapii, která působí významnou regresi velikosti tumoru, umožní rozsáhlejší resekci a účinnější lokální kontrolu onemocnění.
Identifikace rizikových faktorů společně s dalšími prognostickými znaky vytvávytvářejí podklady pro tvořící se International Neuroblastoma Risk Group Staging Systém INRGSS (L1, L2, M, Ms):
L1: lokalizovaný nádor bez přítomnosti rizikových faktorů patrných ze zobrazovacích metod;
L2: lokoregionálně se šířící nádor s alespoň jedním rizikovým faktorem patrným ze zobrazovacích metod;
M: diseminované onemocnění;
Ms: diseminované onemocnění u dětí mladších 18 měsíců s metastázami omezenými na kůži, játra a/nebo kostní dřeň.
U všech nemocných je potřebné získání nádorové tkáně nejlépe otevřenou biopsií a určení histopatologického typu podle mezinárodní klasifikace neuroblastomů (International Neuroblastoma Pathology Classification – INPC) – příznivé a nepříznivé typy. Molekulárně biologické vyšetření nádorové tkáně stanoví přítomnost n‑myc amplifikace – nezávislého prognostického faktoru – a stanoví případné numerické (NCA) nebo strukturální změny chromosomů (SCA).
Všechna tato vyšetření pak zařadí nemocné do tří základních léčebných skupin: s nízkým, středním a vysokým rizikem. Rizikové skupiny se pak dělí do dalších podskupin zohledňujících diagnostické závěry. Vznikne tak pestrá škála léčebných podskupin, a to od forem aktivní neintervence (watch and wait) přes iniciální resekci neuroblastomu, odložené resekce po předchozí neoadjuvantní chemoterapii až po intenzivní kombinovanou léčbu diseminovaných neuroblastomů nejvyššího rizika.
Na závěr svého sdělení as. Mališ představil výsledky léčby skupiny 93 dětí s neuroblastomem léčených na Klinice dětské hematologie a onkologie ve FN Motol v letech 2003 až 2009 ve věku 0 dnů až 18 let s mediánem 26,3 měsíce (tab. 1).
Přehledné početní rozdělení nemocných dětí dle lokalizace primárního ložiska znázorňuje tab. 2. Histopatologické a molekulárně genetické vyšetření bylo provedeno u všech nemocných. N‑myc amplifikace nad 10 kopií byla nalezena u 21 vzorků, 8x byl nalezen n‑myc gain (5 až 10 kopií).
U dětí s neuroblastomem vycházejícím z nadledviny byla primární kompletní resekce provedena u 20 dětí, biopsie u 13, nekompletní resekce u dvou dětí. Indukční chemoterapie umožnila odloženou resekci u sedmi dětí.
U dětí s neuroblastomem vycházejícím z retroperitonea mimo nadledvinu byla primární kompletní resekce provedena u tří dětí, biopsie u 20, nekompletní resekce u tří dětí. Indukční chemoterapie umožnila odloženou kompletní resekci u pěti dětí, nekompletní resekci u osmi dětí, nález u dvou dětí zůstal inoperabilní.
U dětí s neuroblastomem vycházejícím z mediastina byla primární kompletní resekce provedena u osmi dětí, biopsie u dvou, nekompletní resekce u sedmi dětí.
Některé děti, především s diseminovaným onemocněním (stadium M) ještě neukončily léčbu. Medián sledování je 4,6 let.
„Současná diagnostika neuroblastomu, využívající moderních zobrazovacích, histochemických a molekulárně genetických metod, umožňuje velmi přesně stratifikovat léčbu, poskytuje intenzivní terapii nemocným nejvyššího rizika a velmi limitovanou, nebo dokonce žádnou terapii u prognosticky příznivých skupin. Tento přístup rozvíjený v mezinárodní spolupráci má za následek trvalé zlepšování prognózy jednoho z nejzávažnějších maligních nádorů dětského věku,“ zdůraznil na závěr svého sdělení asistent Mališ.
Zdroj: Medical Tribune