U pokročilého chronického selhání ledvin hledejme jiné intervenční postupy

Mortalita pacientů s CKD se dále výrazně zvyšuje, pokud jejich renální funkce poklesnou na takovou úroveň, kdy je nutné je nahrazovat. „Problém začíná velmi časně, už jedincům pouze s mírně sníženou glomerulární filtrací pod 1 ml/s/1,73 m2 čili ve fázi CKD 3, hrozí zvýšené riziko, které exponenciálně stoupá,“ uvádí prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc., přednosta Kliniky nefrologie 1. LF UK a VFN.

Kdy stačí klasické intervenční postupy…

U pacientů s CKD se uplatňují jednak „tradiční“ rizikové faktory jako u běžné populace (zde ovšem často kumulované) a jednak takzvané „netradiční“ rizikové faktory. U CKD 3 je klíčovým „netradičním“ rizikovým faktorem proteinurie. Zvyšující se exkrece albuminu výrazně zvyšuje KV i non‑KV mortalitu. U diabetiků 2. typu vidíme například zvyšující se riziko KV mortality při přechodu od normoalbuminurie k mikroalbuminurii a dále od proteinurie s relativně zachovanou glomerulární filtrací k proteinurii s výrazně sníženou glomerulární filtrací. „U pacientů s CKD 3 (sérovým kreatininem do 200 μmol na litr) jsme zřejmě schopni běžnými intervencemi (léčba hypertenze a dyslipidémie) dosáhnout minimálně stejné redukce KV morbidity a mortality jako u běžné populace,“ říká V. Tesař.

Ve studii HOPE, která se zabývala posouzením vlivu inhibitorů ACE na prognózu u nemocných (z velké části normotenzních) s vysokým KV rizikem (po infarktu myokardu nebo s diabetem 2. typu), byl ramipril schopen snížit sledované cílové KV parametry u pacientů se zvýšeným sérovým kreatininem stejně dobře jako u běžné populace, efekt byl dokonce výraznější u jedinců s renálním onemocněním.

Totéž se potvrdilo pro statiny ve studii TNT, kde bylo testováno, zda má atorvastatin v dávce 80 mg větší efekt než atorvastatin v dávce 10 mg: z hlediska rizika vývoje velké KV příhody byl efekt v podstatě zanedbatelný u nemocných s normální renální funkcí, ale výrazně větší (30 %) u pacientů s CKD 3 se sníženou renální funkcí. CKD 3 tedy zřejmě hlavně v kumulaci s běžnými rizikovými faktory velmi dobře odpovídá na tradiční intervence, jako je léčba hypertenze, podávání inhibitorů ACE či léčba statiny.

… a kdy už ne

A jak je to u pacientů s CKD 4 a 5? „Problém je v tom, že ve fázi CKD 4 začíná již zřejmě převládat vliv netradičních rizikových faktorů a prosté intervence zaměřené na klasické KV rizikové faktory nemusejí být dostatečně účinné,“ upozorňuje V. Tesař.

Před rokem publikovaná studie AURORA sledovala (ve srovnání s placebem) vliv velmi účinného statinu – rosuvastatinu – na KV prognózu u hemodialyzovaných pacientů s CKD 5. Přestože ukázala významný efekt rosuvastatinu na cholesterol, který poklesl o 1 mmol/l, a významný pozitivní efekt tohoto léku na CRP, významný vliv rosuvastatinu na KV morbiditu a mortalitu nebyl prokázán. Možnou příčinou tohoto výsledku je fakt, že se pacienti s onemocněním ledvin od běžné populace výrazně liší přítomností dalších rizikových faktorů, které by měly být také ovlivněny.

„Musejí u nich být proto použity jiné intervence nebo alespoň kombinace s jinými intervencemi,“ podotýká V. Tesař. V této souvislosti by mohlo být zajímavé zaměření na cévní kalcifikace a ovlivnění kalcium‑fosfátového metabolismu, kde se čeká na výsledek studie EVOLVE s cinacalcetem, který snižuje sérové koncentrace parathormonu.

Korekce anémie nezlepšuje KV prognózu.

Analýzy řady studií prokázaly vliv anémie na KV mortalitu a morbiditu. Její výskyt přitom úzce souvisí s úrovní glomerulární filtrace – s poklesem zhruba pod 60 ml/min začíná výskyt anémie narůstat. Dvanáctileté sledování 15 000 pacientů ve věku 40 až 65 let ve studii ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) ukázalo, že u lidí s mírně sníženou renální funkcí (CKD 3), kteří měli anémii, byla mortalita výrazně vyšší než u těch, kdo anémii neměli.

Jiná studie, která se touto otázkou zabývala u dosud nedialyzovaných pacientů s CKD 3 až 5, rovněž ukázala jednoznačný vztah mezi koncentrací hemoglobinu a mortalitou (vzestup byl už od hodnot kolem 120 g/l) a současně i zvýšené riziko progrese anemických pacientů do terminálního selhání ledvin. „Anémie je u pacientů s CKD 5 z hlediska mortality nepochybně rizikovým faktorem, potenciální vliv dyslipidémie a obezity je zřejmě překryt vysokým výskytem malnutrice a vliv hypertenze častou přítomností hypotenze v důsledku systolické dysfunkce,“ uvádí V. Tesař.

Je‑li anémie rizikovým faktorem, mohla by její korekce erytropoetin stimulujícími léky zlepšit KV prognózu – tento předpoklad ovšem řada studií nepotvrdila. První studií, která ukázala, že normalizace hematokritu nezlepšuje KV prognózu u dialyzovaných pacientů, byla Normal Hematocrit Study z roku 1998: ve skupině s léčbou erytropoetinem normalizovaným hematokritem byla mortalita vyšší než ve skupině, která hematokrit normalizovaný neměla. „Následovala představa, že bude lepší intervenovat časněji, už ve fázi CKD 4, ještě než jsou pacienti dialyzováni.

Proběhly dvě studie u velmi podobné populace s hodnotami GFR 15 až 30 ml/min, kde byl léčbou rekombinovaným erytropoetinem normalizován hemoglobin ve srovnání s hemoglobinem udržovaným na hodnotách parciální korekce. V evropské studii se podávaly menší dávky epoetinu beta, v americké větší dávky epoetinu alfa (2 000 versus 5 000). Studie s epoetinem beta neprokázala rozdíl v KV morbiditě a mortalitě a riziku progrese do terminálního selhání ledvin mezi pacienty s úplnou a parciální korekcí anémie.

Studie s epoetinem alfa dokonce zjistila, že u nemocných randomizovaných k vyššímu cílovému hemoglobinu, kteří dostávali vyšší dávky erytropoetinu, bylo vyšší riziko smrti, infarktu, hospitalizace pro srdeční selhání a cévní mozkové příhody,“ říká V. Tesař.

Rizikovými faktory jsou hyperhydratace a záněty

Když byli analyzováni pacienti ze studie 4D (lipidové studie s rosuvastatinem, 1 200 německých dialyzovaných diabetiků), měli nejhorší prognózu z hlediska náhlé smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu pacienti s nejvyšší koncentrací N‑terminálního proBNP, tedy ti nejvíce hyperhydratovaní (zvláště pokud došlo v průběhu sledování ke vzestupu nebo jen malému poklesu hodnot). Že je hyperhydratace rizikovým faktorem, ukazuje i fakt, že lepší prognózu měli pacienti na syntetických high‑fluxových membránách (obvykle s vyšší ultrafiltrací), ve srovnání s pacienty na celulóze, low‑fluxové membráně.

Další analýza s korekcí anémie epoetinem alfa prokázala, že významným prediktorem prognózy pacientů byla přítomnost excentrické hypertrofie levé komory, tedy dilatace levé komory, která prognózu zhoršila významně více než u běžné populace častější koncentrická hypertrofie levé komory. „Důležitým faktorem může být tedy hypervolémie. Velmi diskutovanou otázkou je přítomnost mikrozánětu a malnutrice,“ uvádí V. Tesař.

Když byli nemocní ve studii 4D rozděleni do kvartilů podle CRP, měli ti v nejvyšším kvartilu nejvyšší celkovou mortalitu, KV mortalitu a morbiditu – přítomnost zánětu je tedy nepochybně velmi důležitým rizikovým faktorem. „Zajímavé je, že v této studii s hypolipidemikem neměl celkový i LDL cholesterol predikční význam ani z hlediska celkové mortality, ani z hlediska KV morbidity. Jediným prediktorem bylo CRP, čili přítomnost zánětu. Přítomnost zánětu je tedy u dialyzovaných pacientů důležitější než dyslipidémie,“ upozorňuje V. Tesař.

Horší prognózu mají lidé rezistentní na epoetin

Asi šest let stará studie na velké populaci amerických pacientů analyzovala vztah dávek ESA k mortalitě nemocných a ukázala, že nejvyšší mortalita byla u pacientů, kteří dosáhli nejnižšího hematokritu při nejvyšší dávce ESA. „Pacienti rezistentní na erytropoetin stimulující látky měli nejhorší prognózu pravděpodobně proto, že měli zánět a malnutrici,“ uvádí V. Tesař.

Už zmíněná studie s epoetinem alfa ukázala, že nemocní, kteří nedosáhli hodnot cílového hemoglobinu, měli horší prognózu. Analýzy ovšem prokázaly, že faktorem určujícím horší prognózu nebyl vyšší hemoglobin, ale z krátkodobého hlediska naopak neschopnost dosáhnout cílové hodnoty hemoglobinu – rezistence na ESA (erythropoiesis stimulating agents); z dlouhodobého hlediska potom výše dávky epoetinu. „Čím byla dávka vyšší, tím byla prognóza horší. Zřejmě jde o další parametr potvrzující, že pacienti rezistentní na epoetin mají opravdu horší prognózu,“ upozorňuje V. Tesař.

To ostatně ukázala i španělská studie prováděná na 1 710 pacientech, kteří byli rozděleni podle toho, zda měli rezistenci na erytropoetin či nikoli. Roční mortalita u těch, kdo nebyli rezistentní, dosahovala 8 %, u rezistentních 21 procent. Jiná nedávná studie na poměrně velké populaci 6 000 pacientů ukázala, že mortalita primárně nezávisí na dávce erytropoetinu, ale na tom, zda na epoetin je, anebo není odpověď. Potvrdila, že nejhorší prognózu mají pacienti rezistentní na erytropoetin.

Stejným směrem ukazují i data z nejnovější studie: u nemocného, který je hyporesponder na ESA, roste se zvyšujícím se cílovým hemoglobinem riziko mortality. U pacienta, jenž odpovídá, riziko mortality klesá. „Rozhodující je, zda pacient odpovídá, nebo ne. Ve druhém případě by měl být léčen zcela odlišným způsobem, a to nejen z hlediska dávkování ESA.

Důležitým faktorem i na erytropoetin odpovídajících pacientů může být udržení koncentrací hemoglobinu v určitém doporučovaném rozmezí, jehož se dá docela dobře dosáhnout podáváním dlouho působících ESA (darbepoetinu a pegepoetinu) jednou za 14 dní, nebo dokonce jen jednou za měsíc.

Nejhorší prognózu z hlediska variability mají pacienti s trvale klesající koncentrací hemoglobinu, špatnou však mají i ti, kdo kolísají mezi nízkými a vysokými hodnotami nebo se trvale pohybují nad doporučeným rozmezím,“ uvádí V. Tesař.

Dialyzovaní mají vyšší riziko náhlé smrti

Jedním z důvodů, proč ani léčba hypolipidemiky nesnížila vysokou mortalitu dialyzovaných pacientů, je i fakt, že u dialyzovaných je rozrozhodující příčinou vysoké mortality vysoké zastoupení náhlé smrti. Třebaže mají dialyzovaní pacienti percentuálně stejně vysokou KV mortalitu jako běžná populace, struktura mortality je u nich úplně odlišná. Daleko méně je zde zastoupen infarkt myokardu – zatímco v běžné populaci činí přes 50 % případů, u dialyzovaných pacientů maximálně 20 procent.

Naopak jsou zde daleko četnější případy náhlé smrti, jejich příčinou jsou pravděpodobně fatální arytmie, hypertrofie levé komory, uremická fibróza myokardu, zvýšená sympatická nervová aktivita, autonomní neuropatie s němými ischémiemi a často přítomný prodloužený interval QTc. Zatímco u běžné populace výskyt náhlé smrti klesá a v této chvíli představuje jen asi 0,1 % úmrtí, u dialyzovaných pacientů jde asi o 7 % úmrtí. Peritoneální dialýza má výhodu v prvním roce, ale poté je to stejné, ať už se léčí hemodialýzou či peritoneální dialýzou. „Rozhodující jsou tedy asi uremické faktory, méně důležitá je dialýza jako taková,“ upozorňuje V. Tesař.

Studie 4D ukázala, že nemocní se sinusovým rytmem měli daleko lepší prognózu než pacienti s fibrilací síní. Lidem s hypertrofií levé komory hrozilo vyšší riziko náhlé smrti než ostatním. Zvýšené riziko náhlého úmrtí hrozí také jedincům se špatnou glykemickou kontrolou u diabetu. Zajímavá data pocházejí ze Spojených států. Dialyzovaní pacienti, kteří přežili srdeční zástavu, byli rozděleni do dvou skupin: jedna dostala implantabilní kardioverter‑defibrilátor, druhá nikoli.

Ukázalo se, že skupina s defibrilátorem měla daleko lepší prognózu. „To je jedna z cest, jak se prognóza pacientů může do budoucna zlepšit. Prevenci náhlé smrti lze však samozřejmě řešit i jinými, méně nákladnými a méně invazivními způsoby,“ říká V. Tesař a dodává, že snadná opatření neexistují.

U pacientů s CKD 4 a 5 bude asi nutné velmi časně intervenovat a pokusit se ovlivnit faktory, jež pacienty do budoucna ohrožují, jako je například hypertrofie levé komory: „Je třeba ještě efektivněji než dosud kontrolovat volumový stav (hydrataci), odstranit pokud možno jakékoli faktory, které mohou vést k aktivaci imunitního systému, a zlepšit co nejvíce nutriční intervence. To samozřejmě nejsou nikterak snadná a bezprostředně implementovatelná opatření.“

Zdroj: Medical Tribune