Klinická ponaučení v kardiologii

Na výroční konferenci společnosti American College of Physicians konané v roce 2001 byl představen nový výukový systém pro další vzdělávání lékařů, nazvaný Clinical Pearls. Tento systém je vytvářen s ohledem na tři vlastnosti, s nimiž se u vzdělávajících se lékařů setkáváme. Za prvé – my lékaři rádi čerpáme poučení z kasuistik.

Za druhé – dáváme přednost stručným, praktickým bodům, které můžeme použít ve své praxi. A konečně – rádi řešíme problémy.

V rámci Clinical Pearls přednášející prezentují auditoriu, tvořenému internisty bez další subspecializace, několik krátkých kasuistik ze svého oboru. Po každé kasuistice následuje otázka s nabídkou několika odpovědí, kterou posluchači přímo zodpovídají pomocí interaktivního systému.

Posluchači jsou následně seznámeni se zastoupením jednotlivých odpovědí. Poté je sdělena správná odpověď, přednášející diskutuje o probíraných bodech a objasňuje, proč je právě tato jediná odpověď nejvhodnější.

Prezentace každé kasuistiky končí klinickou perličkou – ta je definována jako praktické ponaučení opírající se o literární údaje, s nímž však většina internistů není dobře obeznámena. Clinical Pearls představují na konferencích American College of Phy sicians jednu z nejoblíbenějších sekcí.

Ve snaze prokázat službu svýmčtenářům přišel časopis Mayo Clinic Proceedings s myšlenkou publikovat vybraný počet těchto prezentací v rubrice přehledových článků pro klinické lékaře. Uvedený článek je jednou z nich. Správné odpovědi na otázky naleznete na konci článku.ntař

Plnou verzi článku najdete v: Medicína po promoci 6/2010, strana 54

Čtenářům našich stránek se omlouváme, ale licenční smlouva s našimi zahraničními zdroji nám nedovoluje publikovat plné verze převzatých článků na internetu. Děkujeme za pochopení.

Redakce

_________________________________________________________________________________________________________________

Komentář

Jan Bultas
Farmakologický ústav 3. LF UK, Praha

Společným jmenovatelem předkládaných kasuistik jsou různé formy a různá stadia srdečního selhání, tedy nesmírně aktuální téma. Vedle pestrosti klinických obrazů, vychutnejme také možnosti racionální farmakoterapie a uvědomme si, jak velké jsou mezery v našich znalostech – zejména pokud se soustředíme na srdeční selhání diastolické, tedy selhání se zachovanou systolickou funkcí.

Kasuistika 1

V popisu vlastního průběhu onemocnění je zarážející skutečnost, že výskyt kašle byl spojován též s medikací blokátorem receptorů AT1 pro angiotensin II (sartany). Je opakovaně doloženo, že léčba sartany není spojena se zvýšeným rizikem výskytu kašle, neboť není inhibována biodegradace neuropeptidů stimulujících kašlací reflex. Není dobré, aby vznikl dojem, že též sartany způsobují kašel.

Léčba rovněž vyžaduje komentář. Nemocný s relativně malými obtížemi (klasifikace II dle NYHA), bez známek retence tekutin a s relativně dobrou funkcí levé komory je léčen beta blokátorem, kardiotonikem, kličkovým diuretikem a blokátorem aldosteronových receptorů (eplerenonem). Zcela lze souhlasit s léčbou metoprololem, důkazy o zlepšení jak kvality života, tak prognózy jsou jednoznačné, též dávka – podle srdeční frekvence – je dostatečná.

Méně jednoznačná je indikace digoxinu, ten bych indikoval až u symptomatičtějšího nemocného. Vzhledem k významné interindividuální variabilitě plazmatických koncentrací (na podkladě farmakogenetiky) je nutno za 2–3 týdny po nasazení koncentraci znovu stanovit a dávku popř. upravit. Vyšší koncentrace digoxinu jsou spojeny s nadměrným rizikem výskytu závažných tachyarytmií.

Obdobně lze diskutovat o indikaci eplerenonu – jistě lze kalium retenční účinek užít při léčbě kličkovým diuretikem, nicméně tato indikace není pro eplerenon schválena a je výrazně nákladnější než léčba spironolactonem, blokátorem aldosteronových receptorů prvé generace. Eplerenon by byl alternativou u nemocných s pokročilejším srdečním selháním či při srdečním selhání po infarktu myokardu, a to pouze při intoleranci spironolactonu (zejména pro gynekomastii). U tohoto nemocného je indikace eplerenonu „off label“ a není hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Oprávněné výhrady lze mít též k doporučenému léčebnému postupu. Kombinace vysokých dávek hydralazinu a ISDN – ve studii V HEFT – byla sice prvním léčebným postupem s doloženým příznivým účinkem na zlepšení prognózy. Nicméně post hoc analýza výsledků ukázala, že účinek je přísně vázán na černošskou rasu (takto definována v protokolu) a není přítomen u Indoevropanů.1

Bez znalosti rasové příslušnosti nemocného nelze doporučit navrhovanou léčbu. Pouze pokud je nemocný Afričan či Afroameričan, pak je léčebný postup zcela lege artis.

Jaká je tedy optimální další léčba? U nemocného s málo symptomy budeme klást důraz na zlepšení prognózy. Z těchto důvodů je indikována blokáda hyperaktivovaného sympatoadrenálního systému, tj. jsou indikovány beta blokátory. Ty nemocný dostává. Jistě je indikována inhibice hyperaktivovaného systému renin angiotensin aldosteron (RAA), na prvním místě léčba inhibitory ACE, z nichž největší prospěch je doložen pro ramipril a perindopril, jak bude projednáno později.2

Bylo by tedy vhodné zkusit, zda nemocný přece jen nebude léčbu tolerovat, např. s přispěním antitussik. Dobře motivovaný nemocný většinou mírný kašel toleruje. Teprve při neúspěchu je vhodné opět otestovat toleranci sartanů. Zde máme nejvíce důkazů o účinnosti candesartanu, valsartanu a losartanu.

Třetí možností, jak inhibovat osu RAA, je podat inhibitor reninu – aliskiren. Existují sice nepřímé důkazy o jeho účinku při srdečním selhání (pokles hladiny BNP), ale jeho užití by bylo zatím mimo schválené indikace. Nicméně prognostická studie s aliskirenem u srdečního selhání probíhá.

Shrneme li uvedený případ, pak naše možnosti u tohoto nemocného jsou omezené. Vhodné by bylo zvýšit dávky metoprololu až na dávku 200 mg, optimálně ve formě ZOK. Nebude li skutečně možno inhibovat systém RAA inhibitorem ACE či sartanem, pak stojí za úvahu podání spironolactonu v dávce 25–50 mg denně. Nicméně důkazy o účinnosti u málo symptomatických nemocných chybějí, pouze lze užít analogii s pozitivním účinkem u nemocných ve stadiu NYHA III a IV a s pokročilejší levostrannou dysfunkcí.

Ostatní léčbu, kterou nemocný dostává, lze pokládat pouze za léčbu symptomatickou. Opatrnost je nutná při případném pokusu o vysazení digoxinu, přerušení léčby je spojeno s významným rizikem progrese oběhového selhání.

Indikace navrhované léčby vysokými dávkami hydralazinu a ISDN, která přináší významné riziko závažných nežádoucích účinků, je rasově závislá a v naší populaci indikována není.

Kasuistika 2

S touto kasuistikou i se závěry jak diagnostickými, tak terapeutickými lze souhlasit. Diastolické selhání – s největší pravděpodobností při arteriální hypertenzi – léčíme optimální kontrolou krevního tlaku, zamezením retence tekutin a vyloučením dalších faktorů, které by mohly průběh zhoršovat (např. obezity, kardiodepresivních léků – verapamilu, diltiazemu apod.). V diferenciální diagnóze je jistě indikováno vyloučení metabolických příčin diastolického selhání.

Na rozdíl od systolického srdečního selhání, kde je jednoznačně doložen prognostický účinek kardioselektivních beta blokátorů bisoprololu, metoprololu a nebivololu, resp. carvedilolu jako blokátoru α- a β- adrenergních receptorů, inhibitorů ACE, blokátorů aldosteronových receptorů – spironolactonu a eplerenonu a částečně též sartanů, u diastolického srdečního selhání je klinických studií daleko méně.

Nárokům na prognostické studie vyhovují pouze studie s candesartanem (CHARM Preserved) a s irbesartanem (I Preserved). Studie s candesartanem ukázala mírný vliv na snížení nutnosti hospitalizace pro progresi srdečního selhání, studie s irbesartanem neprokázala žádný pozitivní účinek. Pro jiné lékové skupiny (inhibitory ACE, antagonisty aldosteronových receptorů, beta blokátory, blokátory kalciových kanálů, diuretika, kardiotonika a řadu dalších) nejsou k dispozici žádné validní práce. U daného nemocného je tedy vhodné cílit léčbu na zamezení retence tekutin diuretiky, optimalizaci srdeční frekvence (nižšífrekvence zlepšuje plnění srdečních komor) beta blokátory a optimalizaci krevního tlaku, vedle beta blokátorů a diuretik přednostně inhibitory ACE, event. sartany, optimálně candesartanem, popř. blokátory kalciového kanálu 2. generace (např. amlodipinem).

Kasuistika 3

Po přečtení této kasuistiky nutno komentovat dvě věci – současnou léčbu a zejména závěr o vhodnosti indikace implantabilního kardioverteru defibrilátoru (ICD).

Podíváme li se na současnou léčbu, jediné, o čem lze diskutovat, je výběr optimálního inhibitoru ACE. Je velmi pravděpodobné, že mezi léčivy existuje rozdíl v dopadu na prognózu. Tento názor podporuje rozsáhlá nezávislá retrospektivní analýza materiálů zdravotních pojišťoven z Kanady. Do studie, často označované jako ONTARIO II, bylo zahrnuto více než 43 000 nemocných ve věku od 65 let hospitalizovaných pro chronické srdeční selhání, jimž byly indikovány inhibitory ACE.2

Demografická, klinická i preskripční charakteristika se nelišila v jednotlivých skupinách nemocných léčených různými inhibitory ACE. Výše dávky se pohybovala u více než 80 % léčených na doporučené cílové dávce. Během sledování (v průměru 2,1 roku) byla porovnávána prognóza při léčbě referenčním ramiprilem.

Z grafu vyplývá, že až na perindopril a cilazapril byla léčba ostatními sledovanými inhibitory ACE spojena s horší prognózou (obr. 1).

Vzestup mortality proti ramiprilu se pohyboval v rozmezí 10–60 %. Relativní riziko a 95% interval spolehlivosti byl pro captopril 1,61 (1,5–1,74), enalapril 1,36 (1,3–1,41), fosinopril 1,22 (1,15–1,29), lisinopril 1,20 (1,14–1,26), quinapril 1,1 (1,02–1,19), cilazapril 1,08 (0,93–1,26) a perindopril 1,06 (0,95–1,20).

Shrneme li tento případ, pak studie ONTARIO II nalezla významné rozdíly dopadu léčby jednotlivými inhibitory ACE na ovlivnění prognózy. Pro ramipril a perindopril tak máme před sebou nejen důkazy o účinku v řadě indikací (sekundární prevence – stav po infarktu myokardu či CMP, hypertenze, srdeční selhání a nefropatie), ale jejich užití je velmi pravděpodobně výhodnější než volba starších přípravků typu captoprilu, enalaprilu, lisinoprilu a některých dalších.

Určitou nevýhodou studie je skutečnost, že nebyly testovány všechny běžně užívané inhibitory ACE, zejména trandolapril, spirapril či moexipril, které se svými vlastnostmi, zejména délkou působení, významně neliší od perindoprilu a ramiprilu. Nález superiority perindoprilu a ramiprilu podporují obdobné analýzy prognózy nemocných po infarktu myokardu.

Při výběru optimálního inhibitoru ACE bych tedy volil mezi perindoprilem a ramiprilem. Volba lisinoprilu sice není chybou, nicméně pravděpodobně není nejlepším řešením.

Další komentář zasluhuje indikace implantabilního kardioverteru defibrilátoru. Jistě je na tuto možnost nutno myslet a o vhodnosti indikace se s příslušným odborníkem poradit. Nicméně podle platných doporučení ČKS „Zásady pro implantace kardiostimulátorů, implantabilních kardioverterů defibrilátorů a systémů pro srdeční resynchronizační léčbu 2009“ tato nemocná indikační kritéria zcela nesplňuje. Pro implantaci ICD u nemocného s dysfunkcí na podkladě ICHS je potřeba splnit několik podmínek: přítomnost významné poinfarktové dysfunkce levé komory (EF ≤ 0,35), funkční třídu NYHA II–III, provedenou revaskularizaci (je li indikována), odstup minimálně 40 dnů po akutním IM a standardní farmakoterapii. Z těchto kritérií nemocná nesplňuje podmínku zvážení možnosti revaskularizace.

Optimálním přístupem je nejprve zhodnotit indikaci neinvazivního vyšetření (průkaz přítomnosti reverzibilní ischemické dysfunkce levé komory) a invazivního vyšetření s případnou revaskularizací. Zlepšení funkce levé komory po úpravě perfuze je často překvapivé. Teprve při neschůdnosti této cesty či neúspěchu léčby, tj. nezlepšení funkce levé komory, lze zvažovat velmi nákladnou indikaci ICD (více než 1 mil. Kč).

Kasuistika 4

K problematice nemocného se srdečním selháním a s retencí tekutin lze opět přidat poznámku o vhodnosti výběru optimálního inhibitoru ACE (perindoprilu či ramiprilu); pokud by bylo nutno setrvat na lisinoprilu, pak zvýšení dávky by též bylo vhodné. Již studie ATLAS dokumentovala, že vyšší dávky lisinoprilu sníží riziko progrese srdečního selhání vyžadující hospitalizaci. Dále je při revizi farmakoterapie nutno upozornit na nízkou dávku metoprololu, jak aktuální krevní tlak, tak srdeční frekvence by umožňovaly dávku zvýšit. Vyšší dávky, u metoprololu optimálně 100–200 mg denně, vedly k většímu zlepšení prognózy než dávky nízké.

Se závěrem, že pro nemocného je výhodné monitorovat hmotnost a pružně upravovat dávku diuretika, lze jen souhlasit.

Kasuistika 5

Také v tomto příběhu lze souhlasit se závěrem – optimálně kontrolovat odpověď komor při fibrilaci síní a primárně farmakologicky ani elektrokardioverzí nepřevádět na sinusovou akci, za podmínky účinné antikoagulační léčby. Teprve při neúspěchu kontroly rytmu či při neschůdnosti antikoagulační léčby je vhodné hledat další postup.

Ke zpomalení převodu vzruchu ze síní na komory lze volit mezi beta blokátory, digoxinem, verapamilem a antiarytmiky (propafenon, amiodaron, dronedaron či flecainid). U nemocné s dysfunkcí levé komory se raději vyhneme lékům s negativně inotropními vlastnostmi, podání verapamilu či antiarytmik budeme volit až při selhání účinku beta blokátorů a digoxinu. Otázkou je hranice, pod kterou snížit výslednou odpověď komor.

Doporučené postupy uvádějí cílovou frekvenci pod 80/min, nicméně vědecký důkaz pro toto tvrzení není. Tuto hranici zpochybňuje recentně publikovaná studie RACE II.3 Nebyl doložen rozdíl v incidenci kardiovaskulární mortality ani morbidity mezi skupinou se striktní kontrolou rytmu (< 80/min) a volnou kontrolou (< 110/min) v obecné populaci nemocných s fibrilací síní.

Nicméně u naší nemocné s nemocí tří tepen je jistě vhodné kontrolovat frekvenci přísněji s cílem snížení případné ischemické zátěže. Podobně jako v předchozích kasuistikách platí výhrada k užití lisinoprilu a k nízké dávce beta blokátoru.

Kasuistika 6

Doporučený léčebný postup, tj. přidání blokátoru aldosteronových receptorů, je zcela racionální. Doplnění léčby inhibitorem ACE, diuretikem a popř. digoxinem o spironolacton v dávce 25–50 mg denně vedlo k dalšímu 30% poklesu celkové mortality a riziko úmrtí či hospitalizace pro srdeční selhání kleslo o třetinu. 4

Daní za pokles mortality byl vyšší výskyt gynekomastie (10 % ve spironolactonové větvi) a klinicky významné hyperkalémie. Závažná hyperkalémie nebyla častá, v placebové větvi se objevila v 1 % a ve spironolactonové v 1,4 %; absolutní nárůst kalémie rovněž nebylvelký, pouze 0,3 mmol/l.

U konkrétní nemocné by bylo potřeba stanovit před zahájením léčby kalémii a kreatininémii k vyloučení již přítomné hyperkalémie či renální nedostatečnosti. Vzhledem k tomu, že důkazy o účinnosti máme pouze pro spironolacton v dávce 25–50 mg, je nutno podat spironolacton v dávce 25 mg.

Dále je vhodné ukončit substituční léčbu kaliem – kombinace spironolactonu, inhibitoru ACE a relativně vyšší dávky draslíku by riziko hyperkalémie neúnosně zvýšilo.

Literatura

1. Carson P, Ziesche S, Johnson G, et al. Racial differences in response to therapy for heart failure: analysis
of the Vasodilator – Heart Failure Trials. J Cardiac Failure 1999;5:178–187.

2. Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M, et al. Effect of different angiotensin‐converting‐enzyme inhibitors on
mortality among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ 2008;178:1303–1311.

3. Van Gelder IC, et al. Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation. NEJM 2010;362:
1363–1373.

4. Pitt B, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. NEJM
1999;341:710–717.

Zdroj: Medicína po promoci